毒蕈碱性受体调节剂的制作方法

来自 : www.xjishu.com/zhuanli/05/2006 发布时间：2021-03-25

专利名称：：毒蕈碱性受体调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及毒覃碱性受体调节剂。本发明还提供了包含此类调节剂的组合物，以及以此治疗毒笨喊性受体介导的疾病的方法。
背景技术：
：神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体结合离子型烟碱性受体家族和代谢型毒覃碱性受体家族。毒覃碱性受体属于结合质膜的G蛋白偶联受体(GPCRs)的大型超家族。迄今为止，已从多种物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(MrMs)，并已测序，其显示出非常高的物种间同源性和受体亚型间同源性。这些MHVIs毒蕈碱性受体主要在副交感神经系统中表达，副交感神经系统对中枢组织和外周组织进行兴奋性和抑制性调控，并且参与许多生理功能，包括心率、觉醒、认知、感觉加工和运动控制。毒輩碱性激动剂(例如毒覃碱和匹鲁卡品)和拮抗剂(例如阿托品)已为人知一个世纪了，但是在发现受体亚型-选择性化合物的方面几乎没有，因此难以将具体功能归属于各单独受体。参见例如DeLapp，N.等人，\"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem,\"JLMedkChem.，43(23)，pp,4333-4353(2000》Hulme，E,C.等人，\"MuscarinicReceptorSubtypes,\"Ann-Rev.Pharmacol.Toxicol\"30，pp.633-673(19%);Caulfield，M.P.等人，\"MuscarinicReceptors-Characterization,Coupling,andFunction,\"Pharmacol.Ther\"58,pp.319-379(1993);Caulfield,M.P.等人，InternationalUnionofPharmacology.XVII.ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors,\"Pharmacol.Rev.，50，pp.279-290(1998)，通过引用将所述文献的公开内容并入本文。毒蕈碱性受体家族是用于多种疾病的大量药剂的靶标，包括COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默氏病(AchE抑制剂)的先导药物。尽管该家族具有大的治疗价值，但，碱能类药物受到缺乏选择性的限制，同时受到显著激活副交感神经自主系统以及高发生率的副作用的限制。最近，分子克隆毒覃碱性受体以及使用基因敲有助于定义增强效力和降低副作用所需的选择性概况(profile)。需要毒覃碱性受体MHVIs的调节剂。还需要治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。还需要对亚型M,-Ms具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。发明概述本发明提供式xx的化合物，以及用式xx的化合物或其药学上可接受的盐调节毒輩碱性受体活性的方法调节毒革碱性受体活性的方法，其包括使所述受体与式(xx)化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤n(h2c)\\,h2)mz2—l—g(XX)其中各个R\"R2、R3独立地为Ch或Ch，或者112和113—起形成氧代；^为-C(Ch)2-、-C(H)(QO-、-C(H)(Qs)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Ch)-、N(Q2)國或O;Z2为N;L为键、脂族基、CVC6脂环基、-O-、-S(O)z-、-S(OV(CrC4)烷基曙、-C(0)N(Q2)-或-S(0、N(Q2)-，其中脂任选被氧代、Ch或Q2中的1-3个所取代；g为单脂环基、单杂脂环基(monoheterocycloaliphaticgroup)、金刚烷基或式(xx冚)的二环或三环基团.X,(XXIII)其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括X,和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团被芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基任选被l-3个独立地选自Q2和Q3的取代基所取代；键r为单键或双键，并且当环B存在时，键r与B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环族环(cycloaliphaticring)或杂脂环族环(heterocycloaliphaticring)，并任选被氧代、Ch或Q2中的1-3个所取代；Xj为-(CH2)r、-O-或-S-，或者 为-N-，且氮原子与G上的芳基或杂芳基取代基结合；各个Qi独立地为卤素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)-Q2、-C(0)N(Q2)2、C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-N(Q2)S(0)z-Q2或任选包含1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂族基；各个Q2独立地为H、脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包含1-3个独立地选自Q3的取代基；各个Q3为卤素、氧代、-CN、-N02、CF3、-OCF3、画OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4,或者任选被卤素、氧代、画CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2或-COOH所取代的C\"烷基；各个Q4为脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂脂环基、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包含1-3个选自卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2，或-COOH的取代基；各个Qs为任选包含1-3个取代基的杂环，所述取代基选自由素、d—4烷基、氧代、CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JI、-NH2、-COOH;各个i独立地为1、2或3;各个m和n独立地为l、2、3或4，条件是m+n至少为4;各个p为0或1;各个y独立地为0或1;各个t为1~4;且各个z独立地为0、1或2。本发明的其它方面提供本文所述的化合物，作为毒蕈碱性受体的有用调节剂的药物组合物，以及用本文所述化合物治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法有利地，本发明所述化合物通常对体Mi和M4毒苯碱性受有选择性。出乎意外地，相对于其它毒苯碱性受体而言，本发明化合物对M,和/或M4毒笨喊性受体显示出了增强的活性和/或功效。发明详述除非另有说明，如本文中使用的，应当应用以下定义。I.定义就本发明目的而言，化学元素根据元素周期表、CAS版本、第75版HandbookofChemistryandPhysics来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于\"OrganicChemistry\"(ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999)和\"March\'sAdvancedOrganicChemistry\"(第5版，Smith,M.B.和March,J.编，JohnWiley Sons,NewYork:2001)中，其全部内容通过引用并入本文。没有指明受体亚型的前缀时，术语\"毒蕈毒碱性受体\"指五种受体亚型MrM5中的一种或多种。本文所使用的术语\"调节\"是指提高或者降低例如活性的可检测量。通过提高毒輩碱性受体活性来调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过降低毒蕈碱性受体活性来调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱性受体相互作用，从而增强受体响应内源性配体结合以转导胞内信号的能力。拮抗剂与毒革碱性受体相互作用，并且与内源性配体或底物竟争受体上的结合位点，从而降低受体响应内源性配体结合以转导胞内信号的能力。短语\"治疗或减轻毒蕈碱性受体介导的疾病的严重程度\"兼指治疗由毒蕈碱活性直接引起的疾病以及减轻不是由毒幕碱活性直接引起的疾病症状。其症状可能受到毒幕碱活性影响的疾病的实例包括但不限于选自CNS衍生的病状(pathologies),包括认知障碍；注意缺陷多动障碍(ADHD);肥胖症；阿尔茨海默氏症；各种痴呆，例如血管性痴呆；与CNS障碍相关的精神病，包括精神分裂症、躁狂症、双极障碍；疼痛病症，包括急性和慢性综合症；亨廷顿氏舞蹈症；弗里德赖希共济失调；图雷特综合征；唐氏综合征；皮克病；临床抑郁症；帕金森氏症；外周疾病(peripheraldisorders)，例如降低青光眼的眼内压以及包括斯耶格伦综合征的干眼和干口的治疗；心动过緩；胃酸分泌；哮喘；GI紊乱和伤口愈合。如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基例如为本文说明的取代基，或本文所述发明的具体类别、亚类和种类举例说明的取代基。本文所使用的术语\"脂族基(aliphatic)\"包括术语烷基、烯基、炔基。脂族基可任选被以下基团中的一个或多个取代卤素、羟基、g、硝基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、烷基硫烷基(snlfany皿)、烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基，其组合等。本文所使用的\"烷基\"指含有1-8个(例如1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、正庚基、或2-乙基己基。烷基可任选地被一个或多个上述取代基所取代。本文所使用的\"烯基\"指含有2-10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个)碳原子以及至少一个双键的脂族烃基。跟烷基一样，烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基烯基可任选地被一个或多个上述取代基所取代。本文所使用的\"炔基\"指含有2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子以及至少一个三键的脂族烃基。跟烷基一样，炔基可以是直链或支链的。炔基任选地被一个或多个上述取代基所取代。本文所使用的\"氨基\"指-NRXrY，其中各个rx和ry独立地为氢、烷基、环烷基、磺酰基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中每个在本文定义并为任选取代的。当术语\"氨基\"不是末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，其用-NRX-表示，RX的含义同上所定义。本文中单独使用的\"芳基\"或者作为较大基团(如\"芳烷基\"、\"芳l基\"或\"芳氧基烷基\")的一部分使用的\"芳基\"是指单环(如苯基)、二环(如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)、三环(如芴基、四氢芴基、蒽基或四氢蒽基)或含有3个环的苯并稠合基团。苯并稠合基例如包括与两个或更多个Cw碳环部分稠合的苯基。芳基可任选被一个或多个取代基所取代。不受限制，芳基可任选被以下基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、脂族基、脂环基、芳基、杂脂环基、杂芳基、烷基磺酰基、脂族氨基(aliphaticamino)羰基、烷氧基、M羰基、烷lL 羰基、杂芳基羰基、(杂脂环基)氣基、(杂芳基氛基)羰基、环烷基羰基、烷基羰基氨基、脂环基磺酰基、杂脂环基磺酰基、烷基硫烷基、烷基磺酰基、(烷H^烷基)M羰基，其组合等。本文所使用的\"芳脂族基\"指被芳基取代的脂族基(如C\"烷基、Cw烯基或C^炔基)。\"脂族基\"和\"芳基\"都已在上文中定义。本文所使用的\"芳烷基\"指被芳基取代的烷基(如CL4烷基)。\"烷基\"和\"芳基\"都在本文中定义。芳烷基的一个实例是千基。本文所使用的\"二环环系统\"包括形成两个环的5-12(例如7、8、9、lO或ll)元结构，其中该两个环具有至少一个共用原子(例如，2个共用原子)。二环结构包括二脂环基(如二环烷基或二环烯基)、二环杂脂族基(如二环杂烷基或二环杂烯基)、二环芳基和二环杂芳基。二环环系统还包括桥连二环和稠合二环(如苯并稠合的)。术语\"脂环基\"指具有一个连接分子的其余部分的连接点的饱和或部分不饱和的单环、二环或三环烃环。脂环族环是3-8元单环(例如3-6元环)。脂环族环还包括5-12元双环。二环脂环基(即，二脂环族环)包括桥连的二脂环基环和稠合脂环基的二环。脂环基还包括\"环烷基\"和\"环烯基\"。脂环基上的取代基的实例包括但不限于卤素、羟基、氰基、硝基、脂族基、烷氧基、烷氧基亚氨基、烷lL^氨基、氧代、芳氧基亚氨基。本文所使用的\"环烷基\"指3-10个(如5-10个)碳原子的，饱和的单-、二-、或三-或多环(稠合的或桥连的)碳环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。二环环烷基的实例包括桥连二环环烷基和稠合二环环烷基。非限制性地，二环环烷基包括八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.11辛基、二环[2.2.2辛基、二环[3.3.11壬基、二环[3丄2癸基、二环[2.2.2辛基、二环[2.2.1]庚基、二环3.1.1庚基等。非限制性地，多环基团包括金刚烷基、立方烷基(cubyl)、降冰片基(norbornyl)等。环烷基环可在任何化学上可利用的环位置上被任选取代。本文所使用的\"环烯基\"指3-10个(如5-10个)碳原子的、部分不饱和的单-、二-、或三-或多环(稠合的或桥连的)碳环。单环环烯基的非限制性实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。非限制性地，二环环烯基的实例包括二环[3.2.11辛烯基、二环[2.2.2辛烯基、二环[3.3.1壬烯基、二环[3.3.21癸烯基、二环[2.2.11庚烯基或二环[3.1.11庚烯基，本文所使用的术语\"杂脂环基\"和\"杂环基\"包括杂环烷基和杂环烯基。杂脂环基包括具有1-3个杂原子的3-10元单环结构。杂脂环基还包括5-10元二环杂脂环基(即，二环杂脂环基)。二环杂脂族基包括桥连二环结构和稠合二环结构。稠合二环结构可包含稠合到单环脂环族环或单环杂脂环族环上的单环杂脂环基。本文所使用的\"杂环烷基\"指3-10元单或二环(稠合的或桥连的)(例如5-10元单环或二环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。二环杂环烷基包括桥连和裯合的二环杂环烷基。杂环烷基的非限制性实例包括任选取代的哌t基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基(oxazolidyl)、异噁唑烷基(isoxazo，idyl)、吗啉基、硫代吗啉基、八氢-苯并呋喃基、八氢-色烯基、八氢-硫代色烯基、八氢-丐l咮基、八氢-4-氮茚基、十氢-全啉基、八氢-苯并[fc噻呤基、2-氧杂-二环[2.2.21辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环3.2.1j辛基、2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03\'7壬基或托烷。单环杂环烷基可与苯基部分(例如四氢异全啉)稠合。杂环烷基环结构可以在一个或多个环的任何化学可利用位置上被任选取代。杂环烷基可在任何化学上可行的位置上被取代。杂环烷基的取代基非限制性地包括由素、羟基、M、烷lL 、烷lLS^l 、脂族基(如烷基、烯基或炔基)、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳基羰基，其组合等。本文所使用的\"杂环烯基\"指单环或二环(如5~10元的单环或二环)非芳族环结构，其具有一个或多个双键，并且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。二环杂环烯基包括桥连和稠合的二环杂环烯基。杂环烯基的实例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基或2-吡唑基。根据标准化学命名法，将单环杂脂环基编号。杂环烯基的取代基非限制性地包括卤素、羟基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、脂族基(如烷基、烯基或炔基)、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳基羰基，其组合等。本文所使用的\"杂芳基\"指单环、二环、或三环环系统，其具有4-15个环原子，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)，并且其中二环或三环环结构的一个或多个环是芳族环。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系统\'例如，苯并稠合基团包括苯与一个或两个(:4-8杂环部分(例如中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲咮基、苯并6]呋喃基、苯并[W噻呤基、壹啉基、或异壹啉基)稠合。杂芳基的一些实例是氮杂环丁基、吡咬基、1H-吲咮基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁哇基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并漆唑基、qfe吨、噻吨、吩噻,、二氢吲哚、苯并1，31间二氧杂环戊烯、苯并[司呋喃基、苯并问噻吩基、吲喳基、苯并咪哇基、苯并噻哇基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、噌啉基、肽唤基、喹唑啉基、喹喔淋基、异者啉基、4H-壹溱基、苯并-1，2，5-噻二哇基或1，8-萘咬基。杂芳基可在任合化学上可行的位置上被任选取代。非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁哇基、噻哇基、咪峻基、吡唑基、异噁哇基、异漆哇基、1,3,4-遙二哇基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡1！^、歧,基、嘧\"!^基、吡峻基、吡漆基(pyrazyl)或1，3，5-三,基(triazyl)。非限制性地，二环杂芳基包括中氮茚基、吲咮基、异吲咮基、3H-丐I咮基、二氢W咮基、苯并问呋喃基、苯并间噻吩基、喹啉基、异奮啉基、中氮茚基、异丐l咮基、吲峻基、苯并咪峻基、苯并噻哇基、嘌呤基、4H-喹瘵基、喹啉基、异壹啉基、噌啉基、肽漆基、壹峻啉基、喹喔啉基、1，8-萘^或碟^。非限制性地，杂芳基可被以下基团取代卣素、羟基、氰基、脂族基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、芳基lt基、芳基羰基氨基、脂族氨基羰基、烷氧基，其组合等。本文所使用的\"杂芳脂族基团\"指被杂芳基取代的脂族基(例如Cw烷基、Cw蜂基或Q—4炔基)。\"脂波基\"和\"杂芳基\"均在上文定义。本文所使用的\"杂芳烷基\"指被杂芳基取代的烷基(例如Cw烷基)。\"烷基\"和\"杂芳基\"均在上文定义。本文所使用的\"环状基团\"包括单-、二-、和三-环结构，其包括脂环基、杂脂环基、芳基或杂芳基，其各自都已在上文定义。本文所使用的\"酰基\"指甲酰基或烷基-(:(=0)-(也称作\"烷基羰基\")，其中\"烷基\"已在上文定义。乙酖基和新戊酰基是酰基的实例。本文所使用的\"羰基\"，在单独使用或作为另一种结构的一部分时，指结构-C(O)-。本文所使用的\"M曱酰基\"指具有-0-CO-NRXRY或-NRX-CO-0-RZ结构的基团，其中RX和RY已在上文定义，并且RZ可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。本文所使用的\"氯基\"和\"磺基\"分别指-C(O)OH或-C(0)ORX和-S03H或-SOsRX。本文所使用的\"烷氧基\"指烷基-O-基团，其中\"烷基\"已在前文定义\'此外，烷氧基包括含有2个在同一原子或相邻原子上的烷氣基的结构，其与它们连接的原子—起形成环。本文所使用的\"烷氧基羰基\"基团指结构-C(O)O-烷基。本文所使用的\"硝基\"指-N+(0)0—。本文所使用的\"磺M—(sulfoxy)\"指-0-S0-RX或-S0-0-RX,其中Rx已在上文定义。本文所使用的本文所使用的本文所^吏用的本文所使用的本文所使用的\"卤素\"或\"卤代\"基团指氟、氯、溴或碘。本文所使用的\"卤代脂族\"基团指被l-3个卣素取代的脂族基。例如，术语卣代烷基包括-cf3基团。本文所使用的\"氨磺酰\"基团指-s(0)2-nrxry或-nrx-s(0)2-rz结构，其中rx、ry和rz已在上文定义，本文所使用的\"磺酰胺\"基团指-nrx-s(0)2-nryrz结构，其中rx、rY和RZ已在上文定义。本文中的\"羰基氨基\"在单独使用或与另一基团连接时，指诸如rx-c(0)-nrx-的酰氨基。例如，烷基羰基氨基包括烷基-c(o)-nrx-，其中rx已在上文定义。本文中的\"M羰基\"在单独使用或与另一基团连接时，指诸如N(Rx)2-C(0)-的酰M。本文中的\"烷氧基m^\"在单独使用或与另一基团连接时，指诸如烷基-O-C(O)-的羰基。本文所使用的\"烷M烷基\"指诸如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基已在上文定义。本文所使用的\"氨基羰基\"指诸如-NRX-C(O)-的酰氨基，其中Rx已在上文定义。本文所使用的\"^ 磺酖基\"指-n(r\'x)2-s(0)2-的结构，其中rx已在上文定义。本文所使用的\"氧代\"指=0。本文所使用的\"絲烷基\"指n(rx)2-烷基-的结构，本文所使用的\"M烷基\"指(CN)-烷基-的结构。本文所使用的\"烷基磺酰基\"指烷基-s(O)r的结构。本文所使用的\"磺酰基氨基\"指rx-s(0)2-n(rx)2-的结构，其中rx已在上文定义。本文所使用的\"亚氨基\"指官能团-n-，包括-n-rx结构和具有-n-orx结构的称，其中rx已在上文定义。本文所使用的\"羟基\"指-OH结构。本文所使用的\"胍基\"指结构NH2C(NH)NH-,本文所使用的\"脂族链\"指支链或直链脂族基团(如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v为l-6。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CHQl、,-，其中Q是氢或脂族基；然而，在至少种情况下Q应为脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基已在上文定义。本文所使用的\"脲\"基团指-NRx-CO-NRYRz的结构，\"硫脲\"基团指-nrx-cs-nryrz的结构，rx、rY和rZ已在上文定叉。通常，术语\"邻位的\"指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于相邻的碳原子。通常，术语\"孪位的\"指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于相同的^f、子。通常，术语\"取代的\"(不论是否在其前带有术语\"任选\")指的是在给定结构中氢基被特定取代基置换，特定取代基已描述于以上的定义和以下的化合物及其实施例的说明中。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的各个可取代的位置上具有取代基，并且在任何给定结构中，当多于一个位置可以被多于一个选自特定基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置上可以相同或者不同。环取代基(例如杂环烷基)可以与另一个环(例如环烷基)连接，以形成螺-二环环系统，例如两个环共用一个共同的原子。本领域普通技术人员将认可，由本发明预想的取代基的組合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。本文所使用的短语\"稳定的或化学上可行的\"指当置于以下条件下而发生实质性改变的化合物，所述条件适合化合物是制备、检测以及优选适合其回收、纯化和本文公开的一种或多种目的的应用。在一些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当置于40X:或更低的温度、无湿气或其它化学反应条件下至少一周时，不发生实质性改变的化合物。本文所使用的\"有效量\"定义为对被治疗患者具有治疗效果所需要的量，并且其通常根据患者的年龄、体表面积、重量和状况而确定。对于动物和人类的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich等(CancerChemother.Rep\"50:219(1966))描述。体表面积可能根据患者的身高和体重近似确定。例如参见ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文所使用的\"患者\"指哺乳动物，包括人。除非另有说明，本文所描述的结构还意在包括该结构的所有异构体形式(例如对映体形式、非对映体形式和几何(或构象)形式)；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或者构象)异构体的混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，本文描述的结构还意在包括这样的化合物，它们的差别仅在于存在一个或多个富含同位素的原子。例如具有本结构，但是由氘或氖代替氢，或由富含\"C或140的碳代替碳的化合物均在本发明的范固内。这些化合物可以在例如生物分析中用作分析工具或探针。II.化合物本发明提供调节毒覃碱性受体活性的方法，其使用上述式(i和n)的化合物，所述化合物可用于调节毒覃碱性受体的活性。根据本发明的一个方面，调节毒笨喊性受体的方法涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐- formula formulaseeoriginaldocumentpage39 /formula (I)其中各个Ri、R2、R3独立地为Qi或Ch，或者R2和R3—起形成氧代；^为-C(Ch)2画、-C(H)(Ch)-、画C(H)(Qs)-、-C(O)-、画CHr、-N(Q!)-、^((^2)-或-0-;Z2为-N-;L为键、脂族基、C3-Q;脂环基、-O-、-S(OV、-S(OV(Cw)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0)zN(Q2)-，其中脂族基任选被氧代、Ch或Q2中的1-3个所取代；G为单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基或式(m)的二环或三环基团 formula formulaseeoriginaldocumentpage39 /formula (III)其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括 和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团任选地被氧代、=N-OQ4、氟、Q2、-C(O)-X;r脂族基中的I-3个取代，其中X2不存在，或为-O-、-NH-、-02或-8(0)。并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Q3的取代基所取代，或者2个Q2与连接它们的碳原子一起形成任选取代的5-6元杂脂环基或任选取代的5-6元脂环基。键r为单键或双键，并且当环B存在时，鍵r与B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环族环或杂脂环族环，并任选被氧代、Qi或Q2中的1-3个所取代。X!为-(CH2)广、-O-、-S-、-N(Q2)-、-( :(0)-乂2-月旨族基)-，其中X2不存在，或为-O-、-NH-、-NQ2、-S(0)z-，所述脂族基任选被1-3个独立选自Q3的取代基所取代。各个Qi独立地为卣素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-N(Q2)S(OVQ2或者任选包含1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂族基。各个(h独立地为H、脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂芳基环，各自任选包含1-3个独立地选自Q3的取代基。各个Q3为卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任选被卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2il-COOH中的1-3个所取代的C\"烷基。各个Q4为脂族基、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基或者杂芳基环，各自任选被l-3个选自以下的取代基取代卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2、-COOH。各个Qs为任选被l-3个选自以下的取代基取代的杂环卤素、Cw烷基、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、画SH、-S(O)JH、-NH2、-COOH，并且各个i独立地为1、2或3。各个m和n独立地为l、2、3或4，条件是m+n至少为4。各个p为0或1。各个y独立地为O或l;各个t为l4;且各个z独立地为0、1或2。本发明的另一个方面提供了式(n)的化合物包括 formula formulaseeoriginaldocumentpage40 /formula 或其药学上可接受的盐。各个Ri、R2、R3独立地为Ch或Q2，或者R2和R3—起形成氧代。Z,为-C(Q0r、-C(聰O-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、CH2-、-N(Q!)-、-顺)-或O\'Z2为N。L为键、脂族基、C3—6脂环基、-O-、-S(0)z-、-8(0)2-( :1-4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0)JX(Q2)-，其中所述脂族基任选被氧代、Ch或Qz中的l-3个取代。G为单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基或式(m)的二环或三环基团其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括X,和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团任选地被氧代、=N-OQ4、氟、Q2、-C(0)-X2-月旨族基中的1-3个取代，其中X2不存在，或为-O-、-NH-、^02或-8(0)。并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Q3的取代基所取代，或2个Q2与连接它们的碳原子一起形成任选取代的5-6元杂脂环基或任选取代的5-6元脂环基。键r为单键或双键，并且当环B存在时，键r与B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环族环或杂脂环族环，并任选被氧代、Q,或Q2中的1-3个所取代。X,为-(CH2)r、-O-、-S-、-N(Q2)-、-N(C(0)隱X2-月旨族基)-，其中X;j不存在，或为-O-、-NH-、-NQ;j或-S(OV，所述脂族基任选被1-3个独立选自Q3的取代基所取代。各个Qt独立地为卤素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-N(Q2)S(OVQz或者任选包含1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂族基。各个Q2独立地为H、脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂芳基环，各自任选被1-3个独立地选自Q3的取代基取代。各个Qs为卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、画OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任选被1-3个囟素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2或-COOH取代的Cw烷基。各个Q4为脂族基、脂环基、芳基、芳烷基、杂脂环基、杂芳烷基或者杂芳基，、-\'-\'(III)各自任选包含l-3个选自以下的取代基卤素、氧代、CN、N02、CF3、OCF3、OH、SH、-S(O)JH、NH2或COOH。各个Qs为任选被l-3个选自以下的取M取代的杂环卣素、氧代、Cw烷基、CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、各个i独立地为1、2或3。各个p为0或1。各个y独立地为0或1。各个z独立地为0、1或2。在又一个方面，本发明表征为: formula formulaseeoriginaldocumentpage42 /formula (XX)或其药学上可接受的盐，其中其中各个R^R2、R3独立地为Ch或Cb，或者R2和R3—起形成氧代； 为-C(ChV、-C(聰O-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(QO画、-N(Cb)-或O;Z2为N;L为键、脂族基、CVC6脂环基、-O-、-S(O)。-S(0)z-(d画C4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0、N(Q2)-，其中脂族基任选被氧代、Qi或Q2中的l-3个所取代；G为单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基或式(xxm)的二环或三环基团 formula formulaseeoriginaldocumentpage42 /formula (xxm)其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括 和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团被芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基任选被l-3个独立地选自Q2和Q3的取代基所取代；键r为单键或双键，并且当环B存在时，键r与B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环族环或杂脂环族环，并任选被氧代、Qi或Q2中的1-3个所取代；X,为-(CH2)i-、-O-或-S-，或者 为-N-，且氮原子与G上的芳基或杂芳基取代基结合；各个Q,独立地为卤素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)-Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、-1\\((}2)8(0)2-02或任选包含1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂波基；各个Q2独立地为H、脂波基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包含1-3个独立地选自Q3的取代基；各个Q3为卤素、氧代、画CN、N02、-CF3、-OCF3、-OH、-S(0)zQ4、N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任选被以下基团取代的Cw烷基卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、画S(O)JH、NH2或画COOH;各个Q4为脂族基、脂环基、芳基、芳烷基、杂脂环基、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包含l-3个选自囟素、氧代、画CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NHb，或-COO取代基；各个Qs为任选包含1-3个取代基的杂环，所述取代基选自卤素、Cw烷基、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-NH2、-COOH;各个i独立地为1、2或3;各个m和n独立地为l、2、3或4,条件是m+n至少为4;各个p为0或1;各个y独立地为0或1;各个t为1~4;且各个z独立地为0、1或2。m.具体实施例方式A.取代基GG是单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基，或式(冚)的二环或三环基团 formula formulaseeoriginaldocumentpage44 /formula 、…\'.(Ill)其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括Xi和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团被任选被以下基团中的1-3个取代氧代、=N-OQ4、氟、Q2、-C(0)-X2-脂族基，其中乂2不存在或为-0-、-NH-、-NQr或-S(OV，并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Ch的取代基所取代；2个Q2连同连接它们的碳原子上一起形成5-6元任选取代的脂环基或5-6元任选取代的杂脂环基。键r为单键或双键，并且当环B存在时，键r与环B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环或杂环，并任选被氧代、Qt或Q2中的1-3个所取代。在其它方面，G是单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基，或式(xxm)的二环或三环基团x,其中所述单脂环基、单杂脂环基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括 和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自Q2和Q;的取代基所取代；在某些实施方式中，G是任选取代的单脂环基团。在一些实施方式中，G是任选取代的脂环基(cycloaliphatic)。在这种实施方式的实例中，G是任选取代的单脂环基。G的具体实例包括但不限于5-8元单环烷基或5-8元单环烯基。在其它实例中，G可以是任选取代的环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基。在一些实施方式中，G任选被Q2或-C(0)-X2-月旨族基取代，其中X2不存在或为-O-、-NH-或-NQr，并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Ch的取代基所取代。在这些实施方式的实例中，G可以被羰基、磺酰基、烷氧基、其组合等取代。在一些实施方式中，G任选被n、磺酰基或其组合中的l-3个取代。G的实例包括但不限于烷M^羰基、脂族羰基(aliphaticcarbonyl)(例如烷基氣基、烯基羰基或炔基羰基)、脂族基、烷氧基烷HJJt基、环烷U羰基、杂环烷M羰基、M脂族基、脂族氨基、芳基羰基或杂芳基mj^，其各自任选被取代。在一些实施方式中，G被烷基、芳基、杂芳基、面代烷基、烷M羰基或烷I^氨基取代。在一些实施方式中，G被任选取代的芳基所取代。例如，G被任选取代的苯基所取代。另一些实例中，G被苯基取代，所述苯基被卤素、脂族基、烷氧基或其组合中的l-3个所取代。其它的实例中，G为未取代的苯基。在一些实施方式中，G被任选取代的杂芳基所取代，例如，G被以下基团取代呋喃基、苯疏基、吡\"!^基、吡喃基、歧溱基、嘧咬基、吡溱基或其组合。另一些实例中，G是被由素、脂族基、烷U、烷基g、烷基jm^ 或其组合中的1-3个所取代的杂芳基。其它的实例中，G被未取代的杂芳基取代。在一些实施方式中，G任选被2个Q2取代。例如，G被连接在同一个碳原子上的2个Q2取代。另一些实施方式中，2个Q2连同连接它们的碳原子上一起形成5-6元任选取代的脂环基或杂脂环基。在一些可选择的实施方式中，2个Q2连同连接它们的碳原子上一起形成4，5-二氢异噁哇基、异噁唑烷基、哌\"^基、吡咯烷基或四氢吡喃，其各自任选被取代。在一些实施方式中，G选自一些实施方式中，G是任选取代的单杂脂环基。G的实例包括但不限于任选取代的5-7元单杂脂环基。在一些实施方式中，G包含至少一个氮原子。G可被1-3个独立地选自Ch和-C(0)-X2-脂族基的取代基取代，其中X2不存在或为-O-、-NH-或-NQ2-，并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Q3的取代基所取代。在一些实施方式中，G是喊^^基、哌唤基、咪唑烷基或吡咯烷基，其各自任选被取代。在一些实施方式中，G任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷M羰基、炔M羰基、烷氧基烷氧基羰基、卤代烷U1基、杂环烷氧基羰基和环tt羰基。在其它实施方式中，G是选自以下的一个 formula formulaseeoriginaldocumentpage47 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage48 /formula 在一些实施方式中，G包含至少一个O原子。在一些实例中，G任选被l-3个独立地选自以下的取代基取代烷氧基羰基、炔氧基羰基、烷氧基烷lL 羰基、由代烷氧基羰基、杂环烷lL 羰基和环烷氧基羰基。在其它实例中，G是未取代的。在一些实施方式中，G是选自以下的一个在其它实施方式中，G是任选取代的式(m)的二环基团。在一组实例中，在式(m)的二环基团中不存在环B。在一些实施方式中，Xi是-(CH)2r，其中i已在上文定义。在一些备选的实施方式中，式(m)的二环基团包含7-9个环原子。在具体实例中，G是任选取代的二环2.2.1j庚基、二环3.2.1!辛基、二环3.3.1j壬基、二环2.2.21辛基或二环[2.2.11庚烷基。在另一组实例中，G可被1-3个独立地选自Q2和-C(0)-X2-脂族基的取代基所取代，其中X;j不存在或为-O-、-NH-或-NQr,并且所述脂族基任选被1-3个独立选自Q3的取代基所取代。在一些实施方式中，G是选自以下的一个在其它实施方式中，G是任选取代的金刚烷基。在一些实施方式中，Xi是-O-、-N(Q2)-或-N(C(0)-X2-月旨族基)，其中X2不存在，或为-O-、-NH-或-NQ2-，并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Q3的取代基所取代。在一组实例中，G是任选取代的托烷。在其它实施例中，G被Q2和-C(0)-X2-月旨;^取代，其中X2不存在，或为-O-、-NH-或-NQr，并且所述脂族基任选被1-3个独立地选自Q3的取代基所取代。在一些实施方式中，G被以下基团取代烷氧基羰基、烷氧基烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烷氧基芳M羰基、烷基氨基羰基、卣代烷氧基羰基、炔氧基羰基或杂环烷基烷氧基羰基.在一些实施方式中，G是选自以下的一个 formula formulaseeoriginaldocumentpage51 /formula 在其它实施方式中，G是 formula formulaseeoriginaldocumentpage52 /formula G2为不存在或为Cw烷基；G3为芳基或杂芳基，各自任选被1-3个独立地选自Q2和Q3的取代基所取代；并且当G2不存在时，Gs为0或1，或者当G2为d-3烷基时，Gs为为0。该实施方式可包括一个或多个下述特征。G2为不存在。Gi为N,G3是任选被卤素、氰基、d_4烷氧基、C^烷基、环丙基或苯基中的l-3个所取代的芳基，所述苯基任选被卤素、氰基、羟基、C^烷氧基或C\"烷基中的1-3个取代。G3是任选被卤素、M、d_4烷氧基、CV4烷基、环丙基或苯基中的l-3个所取代的杂芳基，所述苯基任选被卤素、氰基、羟基、C\"烷猛或Cw烷基中的l-3个取代。Gs为0。Gs为1。G2》-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)-。G是选自以下的一个 formula formulaseeoriginaldocumentpage52 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage53 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage54 /formula G选自Z,是-C(Q,)2-，-C(H)(Ch)-，-C(H)(Qs)-，-C(O)画，-CH2-，画N(Q,)-，N(Q2)-或O。在一些实施方式中，Z，是任选取代的碳或氮原子。在一组实例中，^被以下基团取代氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基JL 、烷氧基羰基M、氨基羰基、烷基羰基烷基、烷M烷lL 羰基、烷M烷基、烷基M羰基、烷lL 羰基、卤代芳基羰基、卤代芳基磺酰基、烷基杂芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、卤代芳基氨基羰基、烷基杂芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基羰基、炔ft^氣基、环烷氧基羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷M芳基羰基、卤代烷M羰基、烷基芳基羰基、卤代烷1^芳基羰基或芳基^ 羰基。在一些实施方式中，Zi为-NQr或-NQ2。在一些实施例中，^为-NQr，其中Q！是-C(0)Q2或-C(0)N(Q2)2。在另一些实施方式中，^是-NQ广，其中ChA-C(0)Q2或-C(0)N(Q2)2，并且Q2为脂族基.在一些实施方式中，Zi是选自以下的一个-CHr、-C(O)-、-NH-、-O-、N formula formulaseeoriginaldocumentpage56 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage57 /formula 和C.取^4R\"Rl和R^RpR2和Rs各自独立地是Qi或Q2，或者R2和R3—起形成氧代。在一些实施方式中，A是氢、卣素，或任选取代的烷基、杂芳基、烷氧基、烯基、环烷基、M烷基芳基、烷基芳基、烷基磺酰基芳基、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、环烯基或烷氧基芳基。R基团可以任选地被1-3个选自以下的取代基取代氨基、羰基、烷氧基羰基、M羰基、芳基、脂族基、烷氧基和磺酰基。在其它实施方式中，Ri是选自以下的一个氢、卤素、曱基、-OCH3、D.L基团L为键、脂族基、C3—6脂环基、-O-、-S(OV、-8(0),-((:1-4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0、N(Q2)-，其中脂族基任选被氧代、Qi或Q2中的l-3个取代。在一些实施方式中，L为键或脂族基，其中脂族基任选被氧代、Q!或Q2中的l-3个取代。在其它实施方式中，L为键。在另外的实施方式中，L为脂U，其任选被氧代、Ch或Q2中的1-3个所取代。L为CH2。E.实施方式的组合其它实施方式包括上述取代基G、ZpL、RpR2和R3的任意组合。F.排除的化合物在一些实施方式中，当 是-CH2-或-N(CBb)-,L是键，以及G是任选取代的单脂环基、任选取代的单杂脂环基或降冰片烷基时，在茚满或吲哚上的 取代基不是H。在一些实施方式中，当L是-C(0)-CH2-,A是-N(Q0-,且在Zi上的Ch是-S(O)r任选取代的苯基时，在巧l咮上的Ri取代基不是H。在一些实施方式中，当L是-S(0)2-(C^)烷基-，Z,是-CHr时，在茚满或四氢萘基上的Ri取代基不是H。在一些实施方式中，当L是-S(0)2-(d-4)烷基-,R2和R3形成-0，Z!是-N(Q0-，以及Ch是脂族基或-S(0)2-脂族基时，在吲哚上的 取代基不是H。在一些实施方式中，当L^J旨g,R2和R3形成-0，并且Zi是-N(Ch)-，是脂族基，G是取代的单杂脂环基团时，在吲哚上的R取代基不是H。在一些实施方式中，L不是-S(0)2-(C^)烷基-。G具体实施例方式式(I或II)的具体化合物如下所示。化合物1-120和122-430具有式n的母核结构。 table tableseeoriginaldocumentpage61 /column /row table formula formulaseeoriginaldocumentpage62 /formula table tableseeoriginaldocumentpage63 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage64 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage65 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage66 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage67 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage68 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage69 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage70 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage71 /column /row table formula formulaseeoriginaldocumentpage71 /formula table tableseeoriginaldocumentpage72 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage73 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage74 /column /row table formula formulaseeoriginaldocumentpage75 /formula table tableseeoriginaldocumentpage76 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage77 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage78 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage79 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage80 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage81 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage82 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage83 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage84 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage85 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage86 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage87 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage88 /column /row table table complextableseeoriginaldocumentpage89 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage90 /column /row table formula formulaseeoriginaldocumentpage91 /formula table tableseeoriginaldocumentpage92 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage93 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage94 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage95 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage96 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage97 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage98 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage99 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage100 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage101 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage102 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage103 /column /row table iv.合成方案由市售原料，使用本领域已知的方法可以容易地合成式(i和n)化合物。以下制备A-F和方案1-10中提供了制备式(I和II)化合物的示例性合成路线。为简要说明起见，方案i-io仅仅描述了在式i和n的稠合苯环上的单个i^取代基，本发明化合物在该稠合苯环上可包含1-4个 取代基。以下方案1描述了合成式(I)化合物的一般条件。方案1:1aI在还原性胺化条件(步骤al)下，通常在室温下使用在DCE/AcOH/TEA中的NaBH(OAc)3，胺(la)与适当的醛或酮反应可用于提供所需式I化合物。对于较低反应性的酮，可使用更强的条件。例如，在Ti(OiPr)4的纯溶液中处理胺(la)与酮，然后用在MeOH中的NaBHU进行处理，可用于提供所需式I化合物。见Abdel-Magid，A.F.等,\"ReductiveAminationofAldehydesandKetoneswithSodiumTriacetoxyborohydride.StudiesonDirectandIndirectReductiveAminationProcedures,\"J.Org.Chem.，61，pp.3849-3862(1996)以及其中引用的文献。或者，在适当碱的存在下，可用卣代烷使la所示螺胺(spiroamine)烷基化，以提供所需的式I化合物。通常，在适当碱的存在下，使胺(la)与烷基碘、烷基溴或烷基氯反应，得到式I化合物。碱可以是有机喊(例如三乙胺)或者无机喊(例如Na2C03或Cs;jC03)。典型的反应溶剂包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。方案2说明了合成式I化合物的另选条件，其中^是-C(H)r，并且R2和R3是氢(合成路线a2)，或者其中 是-C(O)-(合成路线b2)。2可以使用Evans,B.E，等，J.Med.Chem.1992，35，3919和M.S.ChambersJ.Med.Chem.1992,35，2033中描述的步骤制备方案2中的2a所示化合物。可以4吏用以下条件由2a所示化合物制备中间体化合物(a2)KMn04氧化，TBAB，KOH水溶液；(b2)NaH，X-R2和/或X-R3(其中X-由素)，以及THF;(c2)曱酸铵，MeOH，Pd/C，室温或加热；或者Pd/C，MeOH，H2;或者如果PG-Boc,则TFA，CH2CI2,-lOi:;(d2)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,适当的酮或醛；或者i)纯Ti(OiPr)4，适当的酮，然后为ii)NaBH4，MeOH;或适当的卣代烷，Cs2C03，乙腈，加热。方案3说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z,是-O-,并且R2和R3是氢。使用类似于在以下文献中找到的步骤制备3d所示胺WO96/11934\"Tricyclicspirocompoundsprocessfortheirpreparation\"和US006013652A\"Spiro-substitutedazacyclicsasneurokinin\'antagonists\",条件(a3)Ph3P/DEAD;(b3)Bu3SnH，AIBN;(c3)甲酸铵，MeOH,Pd/C，室温或加热；或Pd/C，MeOH，H2;或者如果PG-Boc，则TFA，CH2C12，-IOX:;(d3)NaBH(OAc)3，DCE,AcOH，TEA,适当的酮或醛；或者i)纯Ti(OiPr)4,适当的酮，然后为ii)NaBHU，MeOH;或适当的卤代烷，Cs2C03，乙腈，和/或加热。方案4说明了合成式I化合物的另选条件，其中Z,是-N(Q0-，并且R2和R3是氢。方案4: formula formulaseeoriginaldocumentpage106 /formula 胺可按照本领域已知方法，通过使用类似于在以下文献中找到的步骤制备方案4中的4a所示WO03/106457\"Spiroindo遊iiiepipeHdineDerivatives\";Maligres，P.E.,等，Tetrahedron,1997，53,10983-10992;Cheng,Y.和Chapman,K.T.，Tet.Lett.1997，38，1497-1500\'，US006013652A\"Spiro-substitutedazacyclicsasneurokininantagonists\" 条件(a4)将胺正交保护为PG!(amineprotectionorthoganoltoPGl);(b4)对胺脱PG,保护(例如PG产Boc:TFA，CH2C12，-lO^C);(c4)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i)纯Ti(OiPr)4，适当的酮，然后为ii)NaBHU，MeOH;或适当的由代烷，Cs2C03，乙腈，加热；(d4)Q2X(Q2可以是例如H和脂族基，X是卤素)，K2C03，DMF/THF,室温至60\"C;或亲电体(例如RS02CI，RCOCI，ROC(=0)Cl，其中R是H或Q2，TEA,CH3CN)。方案5: formula formulaseeoriginaldocumentpage106 /formula 在钯交叉偶合(步骤a5)(Pd(dppf)CI2或(Ph3P)4Pd，2MK2C03和乙腈)的条件下，使5a与中间体在微波辐射下于150lC反应10-20分钟，得到化合物5b。可对5b所示的不饱和化合物进一步加工(elaborated)(例如还原；氧化)，以提供另外的式(I)化合物。方案6说明了合成式I化合物的另选条件，其中 是-N(Q,)-或-N(Q2)-,112和R3—起形成氧代，并且p-l。方案6:可通过以上公开的方法和本领域已知的方法来制备化合物6a。可使用以下条件，由6a所示化合物制备中间体化合物(a6)NH2OH,HC1;(b6)2，4,6-三氯-1，3，5-三嚷；(c6)PG-Bn或Cbz;甲酸铵，MeOH，Pd/C，室温；或Pd/C，MeOH,H2;(d6)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,适当的酮或醛；或者i)纯Ti(OiPr)4，适当的酮，然后为ii)NaBH4，MeOH;或适当的卤代烷，Cs2C03，乙腈，加热；(e6)任选烷基化，NaH，DMF，适当的卤代烷。方案7说明了合成式I化合物的另选条件，其中Zi是-CH(Q+,并且R2和R3是氢。方案7: formula formulaseeoriginaldocumentpage108 /formula 可通过以上公开的方法和本领域已知的方法来制备化合物7a。可使用以下条件，由化合物7a制备化合物7b至7i:(a7)ZnCl2或其它路易斯酸，(R)-或(S)-l-苯乙胺，PhCH3回流，Dean-Stark;(b7)NaBH4，MeOH，-30匸；(c7)Q2，X(其中Q可以是例如H或脂族基，X是卤素)，K2C03,DMF/THF，室温至60匸；(d7)甲酸铵，MeOH，Pd/C，室温；或Pd/C，MeOH，H2;(e)亲电体(例如RS02C1，RCOCI，ROC(-O)Cl，其中R是H或烷基)，并且Q2\"是RS02-，RC(O)-，ROC(O)-，TEA,CH3CN;(17)PG=Boc:TFA，CH2Cl2，-10lC;(g7)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA，适当的酮或醛；或者i)纯Ti(OiPr)4,适当的酮，然后为ii)NaBH4，MeOH;或适当的卤代烷，Cs2C03，乙腈，加热。方案8说明了作为合成式I化合物实例的另选条件，在式I化合物中，环G含有保护的官能团或者被其取代，可以将所述官能团保留、脱保护并保留，或脱保护并进一步加工以产生其它的式I化合物。方案8: formula formulaseeoriginaldocumentpage109 /formula 可通过以上公开的方法和本领域已知的方法来制备化合物8a。可使用以下条件，由化合物8a制备化合物8b至8d:(a8)例如PG-缩酮AcOH/H20，加热；PG=Boc:TFA，CH2C12;(b8)例如如果环G被氧代取代，则可将式I化合物进一步加工成肟NH2-0-Q2，吡啶；(c8)例如如果环G含有-NH-或-N(Q2)-或被-NH-或-N(Q2)-取代，则可以用适当的亲电体将其加工，以生成8d。方案9说明了合成式I化合物的另选条件，其中 是-N(Q0-或-N(Q2)-，并且R2和R3是氧代，且p-O。方案9:可通过商业购买或通过本领域已知的方法制备得到9a所示化合物。条件(a9)NaH/HMDS/THF;(b9)例如PG=Bn:Pd(OH)2;(c9)NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,适当的酮或眵；或者i)纯Ti(OiPr)4，适当的酮，然后为ii)NaBHU，MeOH;或适当的卣代烷，Cs2C03，乙腈，加热。方案IO概述了从相应的酮制备适当的醛的一般方法。方案10:I10a所示的酮亲电体可以商业购得，或者通过以上公开的和本领域已知的方法制备。10c所示醛可以商业购得，或者使用以下条件，由10a所示化合物制备(a10)Ph3P+CH2OMeCr，NaN(SiMe3)2;(b10)HC1水溶液，CH3CN。使用10a所示酮和10c所示醛，以下条件可以用于合成式I化合物(cl0)la所示螺-胺(见方案1)，NaBH(OAc)3，DCE，AcOH，TEA,适当的酮或醛；或者i)纯Ti(OiPr)4，适当的酮，然后为ii)NaBH4,MeOH。V.制剂、施用和用途本发明包括纳入其范围内的本发明化合物的药学上可接受的前药。\"药学上可接受的前药\"表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯盐或其它衍生物，对接受者施用后，其能够(直接地或间接地)提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物。优选的前药是在对哺乳动物施用此类化合物时提高本发明化合物的生物利用度，或者相对于母体物质(parentspecies)增强将母体化合物向生物隔室递送的那些前药。术语\"药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂\"指不会破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒栽体、辅剂或赋形剂。可用于本发明组合物的药学上可接受的栽体、辅剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸4美、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机和有机酸和碱的那些盐。适合的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、笨璜酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基琉酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、^琉氰酸盐、甲笨璜酸盐和十一酸盐。其它的酸(例如草酸)，虽然其本身不是药学上可接受的，但是其可用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐。由适当碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N+(CV4烷基)4盐，本发明还预想对本文公开的化合物的任何含碱性氮的基团进行季铵化。通过该季铵化，可以获得水或油溶性产品或者水或油可^L性产品。本发明组合物可以经口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或通过植入的J8i库施用。本文使用的术语\"胃肠外\"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内的注射或输注技术。优选地，经口服、腹膜内或静脉内施用组合物。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性混悬剂。可以按照本领域的已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制这些混悬剂。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射无菌溶液剂或混悬剂，例如l，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于注射制剂，同样的是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或^L剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中的类似^t剂。就配制目的，还可以使用其它常用的表面活性剂(例如吐温类、司盘类)和其它常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂。本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型而经口施用，这样的剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于口服胶囊剂，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。需要口服使用混悬剂时，结合使用活性成分与乳化剂和悬浮剂。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。另选地，本发明的药学上可接受的组合物可以栓剂形式经直肠施用。这些栓剂可以通过将药剂与适合的无刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，由此将在直肠中熔化而释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，特别是当治疗靶标包括通过局部施用容易进入的区域或器官时，包括眼病、皮肤病或下肠道疾病。容易制备用于这些区域或器官的适合的局部用制剂。对于下肠道局部施用，可以通过直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂来实现。还可以使用局部透皮贴片。对于局部施用，药学上可接受的组合物可配制成含有混悬或溶解于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物局部施用的栽体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另选地，药学上可接受的组合物可以配制成合适的洗剂或乳骨剂，其中含有混悬或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的栽体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。对于眼部使用，药学上可接受的组合物可配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，其中含有或不含有防腐剂，例如苯扎氯接(benzylalkonhimchloride),另选地，对于眼部使用，药学上可接受的组合物可配制于软膏剂(例如凡士林)中。本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入剂来施用。此类组合物可根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可制成在盐水溶液剂，使用节醇或其它适合的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶剂或^t剂。最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制为用于口服施用。可与栽体材料组合以制备单一剂型组合物的本发明化合物的量将随着治疗主体、具体的给药方式而改变。优选地，应对组合物进行配制，从而将0.01-100mg/kg体重/天的剂量的调节剂施用于接受这些组合物的患者。还应理解，对于任何特定的患者，具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合，以及主治医生的判断和具体受治疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的含量还将取决于该组合物中的具体化合物。根据所治疗或预防的具体病症或疾病，本发明组合物中还可以存在通常用来治疗或预防该病症的其它治疗剂。如本文使用的，通常施用以治疗或预防特定疾病或病症的其它治疗剂称为\"适用于所治疗的疾病或病症\"。根据优选的实施方式，式(I和D)化合物是MpM2和M4的选择性调节剂。更优选地，式(I和n)化合物是IV^和/或M4的选择性调节剂。仍更优选地，某些式(i和n)化合物是Mi的选择性调节剂。或者优选地，某些式(i和n)化合物是M4的选择性调节剂。申请人相信，本发明化合物调节毒苯碱性受体活性的能力来自这些化合物对毒覃碱性受体的亲和力。申请人相信，这样的亲和力激活毒蕈碱性受体(即激动剂)或者抑制毒覃碱性受体的活性。本文所使用的术语\"选择性\"指对一种毒幕碱性受体亚型的调节能力比对其它毒覃碱性受体亚型的调节能力高，且这种能力差別达到可测定的程度。例如，术语\"选择性M4激动剂\"指这样的化合物，相比于该化合物对其它毒蕈碱性受体亚型的激动剂活性，其作为M4激动剂的能力更大，并且这种差别达到可测定的程度。根据另选的实施方式，本发明提供在例如人的哺乳动物中治疗毒苯碱性受体介导的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用组合物的步骤，所述组合物包含式(I和n)化合物或它的如上所述的实施方式。根据另一种实施方式，本发明提供治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用组合物的步骤，所述组合物包含式(i和n)化合物或它的如上所述的其它实施方式。优选地，所述疾病由IV^介导，或者所述疾病由M4介导。根据再一种实施方式，本发明提供治疗或减轻患者中疾病严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的病状，包括认知障碍；注意缺陷多动障碍(ADHD);肥胖症；阿尔茨海默氏症；各种痴呆，例如血管性痴呆；与CNS障碍相关的精神病，包括精神分裂症、躁狂症、双极障碍；疼痛病症，包括急性和慢性综合症；亨廷顿氏舞蹈症；弗里德赖希共济失调；图雷特综合征；唐氏综合征；皮克病；临床抑郁症；婴儿猝死综合征；帕金森氏症；外周疾病，例如降低青光眼的眼内压以及包括斯耶格伦综合征的干眼和干口的治疗，其中所述方法包括使所述患者与根据本发明的化合物接触的步骤。根据另选的实施方式，本发明提供治疗或减轻患者疾病的严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想)、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、青光眼、心动过緩、胃酸分泌、哮喘或G1紊乱。根据优选的实施方式，本发明用于治疗或减轻精神病、阿尔茨海默氏症、疼痛或帕金森氏症的严重程度。本文所引用的所有文献通过引用并入本文。VII.制备和实施例为了更完全地理解本文描述的本发明，给出了以下实施例。应当理解，这些实施例仅仅是为了说明的目的，并且不应解释为以任何方式限制本发明。制备A:N-(乙氧基羰基)-8-氮杂-二环3.2.1]辛烷-3-甲^的合成在OX:和氩气下，在2.06g(6.0mmo1)曱氧基甲基三苯基氯化鳞的THF(6mL)悬浮液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(6mmo1，在THF中的1M溶液6mL)。Ot:下搅拌15min后，在0X:下将得到的暗红色溶液经由注射管加至0.79g(4.0mmol)N-(乙氧基羰基)托品酮(Al)的THF(8mL)溶液中，然后在室温下搅拌4h(保持橙色)。通过加入饱和NaCl水溶液(15mL)将反应混合物猝灭，然后用醚(25mLx3)萃取。合并的有机萃取物经Na2S04干燥。将溶剂蒸发后获得的固体残余物加栽到短硅胶柱(3.5cmx4cm)上，以除去磷杂质。用醚洗脱产物。蒸发溶剂后得到产物烯醇醚(A2)，为棕色油，其未经进一步纯化而用于下一步骤.将烯醇醚中间体(A2)溶于12mL2NHC1和20mL乙腈的溶液中，并在室温下搅拌16h。在旋转蒸发仪上除去乙腈后，用醚(25mLx3)萃取水溶液。合并的有机萃取物用饱和NaHC03水溶液(15mLx2)、饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，然后经Na2S(Xi干燥。溶液蒸发至干后，残佘物通过色谱法(Si02，含10%-20%EtOAc的己烷为洗脱液)纯化。得到N-(乙氧基羰基)-8-氮杂-二环[3.2.1辛烷-3-甲醛(A3)(0.65g),为无色油，约1:1比率的内型异构体和外型异构体。ESI-MSm/z2U.1(MH+);1HNMR(300MHz,CDC13)89.53(s，1H)，454(brs，1H)，438(brs，1H),4.16(m，2H)，2,72(m，2H)，2.38(s，1H),2.32(s，1H)，2.10(m，3H)，1.69(m,2H)，1.29(m，3H)。制备B:二环[3.2.1j辛烷-2-曱醛的合成使用类似于中间体l的步骤，由商业可得的二环[3.2.1j辛烷-2-酮制备二环[3.2.11辛烷-2-曱醛。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。制备C:7-氧杂-二环2.2.1庚-5-烯-2-甲^(C4)的合成 formula formulaseeoriginaldocumentpage115 /formula 在氩气和-43X:(干冰/异丙醇浴)下，向搅拌的呋喃(Cl)(15mL，200mmo1)和丙棒醛(C2)(6.7mL，lOOmmol)的DCM(25mL)溶液中緩緩加入AlCl3(666mg，5mmo1)。在-43r和氩气下搅拌反应混合物30min,然后用饱和K2C03水溶液(50mL)捽灭。在反应混合物逐渐温热至室温后，用醚(200mLx5)对其萃取。合并的醚萃取物用饱和K2C03水溶液(200mLx2)和饱和NaCl水溶液(200mLx2)洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩，得2.6g油状粗产物7-氧杂-二环2.2.11庚-5-烯-2-甲敏C3)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。见文献Laszlo，P.;Lucchetti，J.TetrahedronLett.1984，25,4387-4388.Moore,丄A.，Partain,E.M.III.J.Org.Chem.1983，48，1105-1106.Dauben，W.G;Krabbenhoft，H.O.J.Am.Chem.Soc.1976，98，1992-1993.Nelson,W.L.;AHen，D.R.;Vincenzi，F.F.J,Med.Chem.1971,14，698-702。在室温和氩气下，向粗产物7-氧杂-二环2.2.1j庚-5-烯-2-甲醛(C3)(2.6g，20mmol)在95%EtOH(200mL)的搅拌溶液中加入10%Pd-C(0.25g)。在室温和30psi氢气下，在Parr氢化装置中振摇该混合物4h。过滤通过硅藻土垫除去Pd催化剂后，用MeOH(15mLx2)洗涤该硅藻土，在真空下将合并的萃取物浓缩，得到2.5g粗7-氧杂—二环2.2.11庚-5-烯-2-甲醛(C4)，为淡黄色油，其未经进一步纯化而用于下一步驄制备D:4-甲酜基哌啶-l-羧酸乙酯(D3)的合成 formula formulaseeoriginaldocumentpage116 /formula 将l.O当量4-哌夂曱醇(Dl)(10.00g，86.8mmo1)溶于二氯甲烷(350mL)中，在水-水浴中冷却，并用含1.05当量氯曱酸乙酯(9.89g,91.1mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液逐滴处理，随后滴加含l.O当量三乙胺(8.78g)的二氯甲烷(50mL)溶液。在-OX:下搅拌反应液15分钟，然后在室温下搅拌IO分钟。反应液用二氯甲烷(250mL)稀释，依次用(各150mL)H20、(UNHCl(水溶液)(x2)、饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)并过滤。在真空中浓縮滤液，得到15.60g4-(羟甲基)-哌夂-l-羧酸乙酯(D2)，为粘稠、淡蓝绿色油。！H-NMR(400MHz,CDC13)S4.15(brm，2H)，4.09(q，J=7.1Hz，2H)，3.46(d，JM6.4Hz，2H),2.72(brt，J=12,4Hz,2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J-7.2Hz，3H)，1.12(m，2H);tR=1.56minllO-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))为梯度，经5minl;C9H17N03的(1\\1+11)+m/z理论值-188.1;实测值188.0。将含1.2当量草酰氯(12.69g，O.lOmol)的二氯曱烷(150mL)溶液冷却至约-78\"C，在氮气下用含2.4当量无水二甲基亚砜(15.63g,0.20mol)的二氯甲烷(50mL)溶液逐滴处理。加样完毕15min后，滴加含1.0当量4-(羟甲基)-哌啶-l-羧酸乙酯(D2)(15.60g，83.3mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液。加样完毕30min后，滴加含3.0当量三乙胺(25.30g,0.25mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，使反应液温热至室温。在室温下搅拌反应液l小时，然后用饱和碳酸氢钠(500mL)猝灭。分离各层，水层用二氯甲烷(200mL)萃取一次。汇集的有机层用H20(3x100mL)、饱和碳酸氢钠(lx100mL)和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)并过滤。在真空下浓缩滤液，得到13.84g4-甲酰基哌啶-l-羧酸乙酯(D3)，为粘稠琥珀色油。\'H-NMR(400MHz,CDC13)S9.64(s，1H)，4.10(q,JN7.2Hz,2H)，楊(brm，2H)，2.97(m，2H),2.40(m，1H)，1.87(brm，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J=7.0Hz，3H)。制备E:4-甲絲-4-甲基哌夂-l-羧酸乙酯(E6)的合成将二异丙胺(3.14mL;22.23mmol;1.1当量)溶于THF(60mL)中，冷却至-78i:。然后加入丁基锂(2.5M于乙烷中；8.89mL;22.23mmol;1.1当量)，在-78\"C下搅拌溶液30分钟。将l-千基哌啶-4-羧酸乙酯(El)(5g;20.21mmol;1当量)溶于THF(40mL)中，并在-78TC下加至LDA溶液中。在-78\"C下搅拌溶液30分钟，加入碘甲烷(1.32mL;21.22mmol;1.05当量)。緩緩地将溶液温热至室温，在室温下搅拌l小时。然后向反应液中加入水(100mL)，接着加入EtOAc(50mL)。分离各层，用EtOAc(2x50mL)萃取水层。合并的有机层经Na2S04干燥、过滤，并在减压下浓缩，得到油状产物(E2)(5.0g)。产物为分析纯并且未经进一步純化而使用。LC/MSm/z(M+1)262.0，保留时间1.78分钟；(10-99%CH3CN-H20(含0,03%TFA)为梯度，5min).力NMR(400MHz，CDC13)57.24-7.14(m，5H)，4.08(q，J=7.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.60-2,57(m，2H)，2.08-2.02(m,4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.17(t,JM7.1Hz，3H)，1.10(s，3H).将l-千基-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(E2)(5.0g;19.15mmo1)溶于Et20(50mL)中并冷却至0X:。在该溶液中分批緩慢加入LiA旧4(1.0g;26.3mmo1)。加样完毕后，将溶液缓緩温热至室温，并搅拌lh。然后将溶液冷却至OTC，用1NNaOH(6mL)緩緩猝灭。过滤所得的白色沉淀物，并用EtOAc(100mL)洗涤\'在减压下浓縮合并的有机层，得到油状产物(E3)(3.9g),其未经进一步纯化而使用。LC/MSm/zM+l220.0，保留时间0.64分钟；(10-99%CH3CN-H20(0.03%TFA)梯度液，经5min)。NMR(400MHz5CDC13)S7.25-7.16(m,5H)，3.46(s，2H)，3.30(d，J=3.9Hz，2H)，2.51-2.46(m，2H),2,26-2.20(m，2H)，1.52-1.45(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.87(s，3H)。将(1-苄基-4-曱基哌啶-4-基)甲醇(E3)(3.9g，\'17.8mmo1)溶于MeOH(50mL)中,加入NH4C02H(12.5g;178.0mmol)。然后加入Pd/C(10。/。重量，潮湿的；5.5g)，先后用氮气和氢气洗涤该体系。在室温下搅拌反应液过夜(18h)，然后过滤通过硅藻土垫。在高真空下除去溶剂，得到固体，其为氨基醇和NHUC02H的混合物。粗产物(E4)(2.4g,为与NH4COOH的混合物)未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MSm/z(M+l)130.0，保留时间0.35min;(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min).NMR(400MHz,CDC13)S3.17(s，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.36-1.31(m，2H)，0.89(s，3H)。将(4-曱基哌啶-4-基)甲醇(E4)(2.4g,氨基醇和NH4C02H的混合物)悬浮于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL;37.2mmol)，接着滴加氯甲酸乙酯(1.05mL，13mmol,1.4当量)。室温下1小时后，加入INHCI(70mL)，分离层各。用DCM(70mL)萃取水层，合并的有机层经Na2S04干燥、过滤，并在高真空下浓缩。获得分析纯的油状产物(E5)(1.7g)，其未经进一步纯化而使用。LC/MSm/z(M+l)202.2，保留时间1.89分钟；(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min). NMR(400MHz,DMSO-d6)S4.05(q，J=7.1Hz，2H),3.66(dt，J=13.6，4.7Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.11(t，J=5.2Hz，IH)，3.11(dd，J=23.9，3.5Hz，IH)，1.44-1.37(m，3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t，J=7.1Hz，3H),0.93(s，3H)\'向lOOmL圆底烧瓶中加入DCM(30mL)和草酰氯(0.88mL;10.13mmol)。将该溶液冷却至-78X:，并用DMSO(1.19mL;16.88mmol)处理。在-78TC下搅拌该溶液20分钟，然后用4-(幾甲基)-4-甲基哌咬-l-羧酸乙酯(E5X1.7g;8.44mmo1，溶于10mLDCM中)处理。在-78匸下搅拌溶液30分钟，然后用Et3N(3.53mL;25.32mmol)处理。在-78X:下搅拌该溶液20分钟，然后緩緩地温热至室温，并在室温下再搅拌2小时。然后该溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理，用DCM(50mL)稀释，分离各层。有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na;jS04干燥、过滤，并在减压下浓缩，得到1.6g油状产物(E6)，其未经进一步纯化而使用。LC/MSm/z(M+l)200.0，保留时间2.23分钟；(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min).1HNMR(400MHz,CDCI3)S9.40(s，IH)，4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.66(dt，J=13.6,4.7Hz，2H)，3.09(dd，J=10.1，3.5Hz，IH)，3.06(dd，J=10.2，3.4Hz，IH)，1.86(dt,J=13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H),1.19(t，J-7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)。制备F:4-氧代托烷-N-羧酸千酯(F3)的合成将托品酮(Fl)(lO.Og;71.84mmol)溶于DCE(60mL)中，并用氯曱酸l-氯乙酯ACE-C1(14.5mL;19.11g;133.7mmol)逐滴处理。在室温下搅拌反应液过夜，然后用Et2O(400mL)稀释并过滤。在减压下浓缩滤液，得到粗的氨基甲酸氯乙酯。将该化合物吸收于MeOH(200mL)中，并在室温下搅拌lh，然后在减压(于55\"C)下浓缩，得到粗脱-曱基托品酮(F3)，为HCI盐(褐色固体，11.4g)。在乙腈中重结晶粗物质，得到纯产物，为白色结晶固体(5g)。，HNMR(400MHz，DMSO-d6)51.79(dd，J=15.0，6.9Hz，2H)，2.09(m，2H),2.40(d,J-16.7Hz，2H)，3.02(dd，J=17.1，4.3Hz，2H)，4.23(s，2H)，10.00(brs，2H)。将脱-曱基托品酮(5.10g;31.55mmo1)溶于CH2Cl2(50mL)中，用氯曱酸千酯(4.29mL;5.11g;29.98mmol)处理。滴加DIPEA(16.48mL;12.23g;94.66mmol)(放热反应)。在室温下搅拌所得的澄清溶液30min，接着用100mL :112(:12稀释。有机相用1NHCI(2x100mL)洗涤，经Na2S04干燥并浓缩，得到粗产物(7.2g)ZHNMR(400MHz,CDC13)51.71(dd，J=15.0，7.2Hz，2H)，2.12(m，2H)，2.38(d，J-15.9Hz，2H)，2.67(m，2H)，4.62(s，2H)，5.22(S，2H)，7.38(m,5H)\'实施例1:l\'-((股，2R,4R)-二环[2.2.11庚-5-烯-2-基甲基)螺[茚-l，4\'-哌啶-3(2H)-酮(化合物No.237)1i1\'\"1KiCpdNo.237向化合物N-Boc螺茚满li(60.0g，0.21mol)的CH2Cl2(1000mL)溶液中加入H2O(500mL)、TBAB(6.9g，0.02mol)和KOH(3.5g，0.06mol)，接着分若干批加入KMnO4(70.0g，0.45mol)。在35t:下搅拌2天后，加入另一份量的KMnO4(70.0g，0.45mol)，并持续搅拌混合物2天。在5t:下分批加入Na2SO3(103.0g,l.Omol)后，用EtOAc萃取该化合物。合并的有机层经无水Na2S04干燥，并在真空下蒸发。残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc:5/1)纯化得到lii(30.0g)。力NMR(CDCI3)S:7.74-7.72(m，1H)，7.66-7.64(m，1H),7.62-7.61(m，1H)，7.49-7.38(m,1H)，4.22-4.20(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.63(s，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.49(s，9H).MS(ESI)m/z(M+H+)246.0/202.1。将BOC-保护的起始原料lii(400.0mg;1.33mmol)溶于CH2CI2(1.5mL)中，并用TFA(1.5mL)处理。在室温下搅拌反应液lh，然后通过加入H20(5mL)和Et20(7mL)进行猝灭。分离各层，通过加入固体KOH使水层达到碱性pHU所得乳液用Et20(3x10mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2S04干燥并浓缩，得到所需产物liii，为无色油，将其静置凝固(220mg)。LC/MSm/z202.2fM+司+，保留时间0,72min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。将中间体liii(40mg;0.2mmol)悬浮于DCE(lmL)中，并用含(lR，2R，4R)-二环2.2.1]庚_5-烯-2-甲醛(31mg，0.26mmol;1.300当量)的DCE(0.5mL)处理，接着分批加入NaBH(OAc)3(127mg;0,6mmo1)。在室温下将反应液搅拌lh，然后用MeOH(lmL)猝灭，另外搅拌30min。粗反应混合液通过HPLC(10-99%CH3CN(含0.03%TFA)梯度液,15min)纯化，得到纯化的l\'-((IR,2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)螺茚-l，4\'-哌啶卜3(2H)-酮(化合物No.237)。LC/MSm/z308.2[M+H广，保留时间2.08(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。NMR(400MHz,DMSOd6)39.47(brs，IH)，7.81-7.77(m，IH)，7.66(d,J=7.4Hz，IH)，7.59(d，J=7.8Hz，7.53-7,49(m，IH)，6.27(dd，J=5.7，3.0Hz，IH)，6.05(dd，J=5.7，2.8Hz，IH)，3.60(t，J=12.7Hz，3H),3.11-2.卯(m，4H)，2.85-2.74(m，4H)，2.29(t，J=13，0Hz，2H)，2.05-1.99(m,IH)，1.76(d，J=14.2Hz，2H),1.39-1.35(m，IH)，1.29(d,J=8.2Hz，IH)，0.71-0.66(m，IH)。实施例2:3-(2，2-二曱基-3-氧代-2，3-二氢螺[茚-1，4\'-哌啶-1\'-基)-8-氮杂二环[3.2.11辛烷-8_羧酸乙酯(化合物No.277) formula formulaseeoriginaldocumentpage120 /formula 将1.0当量的Boc-保护的螺茚满酮2i(2.06g，6.84mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，并在氮气下将其滴加至冰冷(O\"C)的、含2.2当量氢化钠(600mg，60。/o分散于矿物油中，15.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)悬浮液中。然后经20min滴加含10.0当量碘甲烷(9.71g，68.4mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。将反应液温热至室温，并在氮气下搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩，并用H20(25mL)緩緩处理。产物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，并将汇集的萃取物用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)并过滤。在真空下将滤液浓缩，得到2.41g粗产物2ii，为黏稠的淡黄色油。\'H-NMR(400MHz，丙駒-(16)57.90(d,J=6.8Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.49(t，J=7.4Hz，1M)，3.75(m，2H)，3.56(brm，2H)，1.89(m,2H)，1,64(brm，2H)，1.48(s，9H)，1.12(s，6H);tR-3.50min!10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))为梯度，经5min];C20H27NO3的(]\\1+11)+m/z理论值=330.2;实测值330.2。将偕-二甲基螺節满嗣2ii(379mg，1,15mmoI)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在冰水浴中冷却，并用三氟乙酸(2.5mL)緩緩处理。在~0匸下搅拌反应液30min，然后在减压下浓缩。获得的油溶于乙腈中，并在减压下再次浓缩。粗TFA盐用1.0NNaOH(5mL)处理，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。汇集的萃取物用1120和饱和盐水洗涤，然后干燥(Na2S(X0并过滤。在真空下将滤液浓缩，得到210mg的粗游离碱2iii，为无色半固体。tR=1.52min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(叫))梯度液，经5min;C15H19NO的(]\\1+11)+m/z理论值-230.2;实测值230.2。将粗游离碱2iii(53mg，0.23mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(1.0mL)中，并用N-(乙氧甲酰基)-4-托品酮(55mg，0.28mmol)处理，接着用四异丙醇钬(202nL，196mg，0.69mmo0处理。用氮气洗涤小瓶，并在室温下搅拌2.5天。反应液用曱醇(1.0mL)稀释，在冰水浴中冷却，并用硼氢化钠(17mg,0.46mmol)处理。将反应液温热至室温，此后搅拌30min。然后用1.0NNaOH(750^L)猝灭反应，用曱醇(1.5mL)稀释，并在室温下搅拌10min。将获得的悬浮液离心pK卬m，10min)，在减压下浓缩上清液。将获得的残余物溶于DMSO:甲醇(1.5mL，l:lv/v)中，过滤，并通过反相HPLC(2-40%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，经10min，35mL/min，l.OmL注射)纯化，得到3-(2，2-二曱基-3-氧代-2，3-二氢螺I茚-l，4，-哌啶-l\'-基)-8-氮杂二环3.2.1辛烷-8-羧酸乙酯(化合物No.277)，为TFA盐。tR=2.12min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，经5min；C2SH34N203的(1^+11)+m/z理论值=411.3;实测值411.2。实施例3:1\'-((lS，2S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基曱基)-2，3-二氢螺萍-1，4\'-旅夂(化合 formula formulaseeoriginaldocumentpage122 /formula 将原料螺節满3i(45mg，0.2mmol)悬浮于DCE(lmL)中，并用在DCE中的(1S，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(25mg，0.2mmol)处理，接着加入NaBH(OAc)3(63mg，(Ummol)。在室温下搅拌反应液lh，然后用MeOH(0.5mL)猝灭，另搅拌30min(直至析气停止)。将粗反应混合物过滤，然后通过HPLC(10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液)纯化，得到l\'-((lS，2S，4S)-二环[2.2.11庚-5-烯-2-基甲基)-2，3-二氢螺[茚-l，4\'-哌咬](化合物No.312)LC/MSm/z294.M+H]+，保留时间2.33min(RP-C18,10-99%CH3CN/0.05%TFA);ifi[NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.33(brs，IH)，7.25-7.17(m，3H)，7.13(d，J=6.9Hz，IH)，6.27-6.26(m，IH)，6.06-6.04(m，IH)，3.56-3.40(m，3H)，3.11-3.03(m，2H)，2.98-2.78(m，6H)，2.09-1.98(m，5H)，1.67(d，JN13.9Hz，2H)，1.36(t，J=8.0Hz，IH)，1.29(d，J=8.2Hz，IH)，0.70-0.66(m,1H),实施例4:l\'-((lS，2R，4R)-二环2.2.1j庚烷-2-基)-5-氯-2H-螺苯并呋喃-3，4\'-哝啶l(化合物No.1) formula formulaseeoriginaldocumentpage122 /formula 在Or下，向2-feJ^-4-氯-苯纷4i(50g，0.35mol)的HCl(2.5mol，500mL)溶液中滴加亚硝酸钠(25.25g，0.35mol)的水(50mL)溶液。在该温度下将混合物搅拌30min。然后在OX:下，将冷却的KI(70g，0.42mol)水(100mL)溶液緩緩加入。加样后，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，分离的水相用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机级分用Na2S203(10%，100mL)、水(2x100mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2S04干燥，浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱纯化得到黄色固体4-氯-2-碘-苯酚4ii(46g)。ifi[NMR(400MHz,CDC13):57.67(d，J-2.4Mz，1H),7.21(dd，J=2.4，8.4，Hz,1H)，6.91(d，J=8.4Hz，1H)，5.33(s，1H)。在or和氮气氛下，向4-氯-2-碘-苯酚4ii(20.32g，0.08mol)、(1-千基-1，2，3，6-四氢-吡夂-4-基)-曱醇(20,5g，0.08mol)和三苯基膦(23.58g，0.09mol)的无水THF(150mL)中加入DEAD(17.4g，0.09mo，)。加样后，在室温下搅拌混合物过夜，将混合物浓缩至干，用1\\32 :03溶液(10%100mL)将残余物碱化，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用水(2x100mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2S04干燥，浓缩至干。残余物经硅胶柱纯化，得到l-节基-4-(4-氯-2-硤-苯氧甲基)-l,2，3，6-四氢-吡啶4iii(30g)。 NMR(400MHz,CDCI3):S7.73(d，J=2.4Hz，1H)，7.22-7.38(m，6H)，6.70(d，J-8.8Hz，1H)，5.82(s，IH)，4.43(s，2H)，3.63(s，2H)，3.05(s，2H)，2.67(t，J=5.6Hz，2H)，2.28(s，2H)。在氮气氛下，向回流的l-千基-4-(4-氯-2-碘-苯氧曱基)-l，2，3,6-四氢-吡啶4iii(26.7g，0.06mol)和AIBN(0.05g，0.003mol)的无水苯溶液中，经1小时加入Bu3SnH(40g，(U37mol)的苯溶液(100mL)。加样后，将混合物回流3h,加入另外的AIBN(0.5g,0.003mol)和Bu3SnH(20g，0.68mol)。回流4h后，将混合物浓缩至干，加入EtOAc(100mL)和HC1(10%，40mL)。将沉淀物过滤，并用石油醚洗涤，得到2，3-二氢-1\'-千基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4\'-哌咬)的HC1盐，用NaHC03溶液将其碱化，得到2，3-二氢-1\'-千基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4\'-哌啶)4iv(l化)。向2,3-二氢千基-5-氯螺(苯并呋喃-3，4\'-哌啶)4iv(13g，0.04mol)的CHM:i2(130mL)溶液中滴加氯甲酸l-氯乙酯(7.2g，0.05mol)。在室温下将混合物搅拌3h，然后浓缩至干。将残余物溶于CH3OH(30mL)中，并将该溶液加热至回流，保持30min。除去溶剂后，加入醚。将所得固体过滤，并用醚洗涤至脱节基产物4v的HC1盐(5.5g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):S9.08(brs，1H)，7.16-7.19(m，2H)，6.82(d，JN8.4Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.25-9.29(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.83-1.8(m，2H)。将氯代二氢苯并呋喃螺胺4v(3，18mmol)溶于无水DCE(15mL)中，并用三乙胺(322mg，3.18mmol)处理，接着用(+)-2-降樟脑(421mg，3.82mmo1)、乙酸(382mg，6.36mmol)和NaBH(OAc)3(1.35g，6.37mmol)处理。在氮气和室温下剧烈搅拌反应液约36小时。用甲醇(15mL)猝灭反应，在室温下剧烈搅拌10min。然后在减压下将反应混合物浓缩，并将获得的残余物溶于DMSO:CH3OHpOmL，Uv/v)的混合物中。过滤溶液，经反相HPLC(2-99%CH3CN/0.05%TFA，35mL/min)纯化。在减压下将合并的纯级分浓缩，直至余留约25mL溶剂。悬浮液用1NNaOH(25mL)处理，用CH2CI2(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用H20、饱和盐7jc洗涤，经Na2S04干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，得到522mg纯的游离碱(1.64mmo1)，为白色结晶固体》将该游离碱迅速地溶于无水二乙基醚(10mL)中，并用1.0当量1N醚制(ethereal)HC，(1.7mL)处理。将获得的稠的胶状悬浮液在冰水浴中冷却lh，过滤，用Et20(3x10mL)清洗，并在减压下干燥过夜，得到细白色粉末状l\'-((lS,2R，4R)-二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氯-2H-螺l苯并呋喃-3，4\'-哌啶(化合物No.1)。iH画NMR(400MHz，DMSO-d6)510.1(brs，1H),7.77(d，J=2.2Hz，0.2H),7.21(dd，J=2.3Hz，8.5Hz，1H),7.08(d，J=2.3Hz，0，8H)，6.85(d，J=8.5Hz，0.8H),6,84(d，J=8.5Hz，0.2H)，4.52(s，1.6H),4.45(s，0.4H)，3.41(m，1.8H),3.24(m,0.8H),3.01(brm，1,6H)，2.63(brm，2H)，2.44(m，0.9H),2.27(brs，I.IH)，1.86(brm，4H)，1.51(brm，3.3H)，1.39(brm，2.7H),1.24(brm,0.7H);LC/MSm/z318.0[M+H+，保留时间2.14min(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA)\'实施例5:l\'-((lR，2R，4R)-二环[2.2.1庚-5-烯-2-基曱基)-6-氯螺[色烯-4，4\'-派咬](化合物No\'64)5iCpd.No.64将起始原料5i(54mg，0.2mmo1，1.0当量)悬浮于DCE(lmL)中，用含(股，2R，4R)-二环2.2.11庚-5-烯-2-甲醛(31mg，C).26mmo1，1.3当量)的DCE(0.5mL)处理，接着分批加入NaBH(OAc)3(127mg，0.6mmo1)。在室温下将反应液搅拌3小时，然后用MeOH(2mL)猝灭，搅拌1小时(直至气体放出停止)。然后将反应混合物用H20(5mL)稀释，并用Et;jO(10mL)萃取。用1NHCI(5mL)处理有机层，观察到有不溶性沉淀物形成。对两相乳液进行过滤，白色沉淀物用Et20(3x5mL)和己烷(2x10mL)洗涤，在真空下干燥，得到纯的l\'-((lR，2R，4R)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基曱基)-6-氯螺[色烯-4，4，-派夂](化合物No.64)的HC1盐，为白色光泽的小板状物。LC/MSm/z344.0+，保留时间2.08min实施例8:3-(l-(二甲基氨甲酰)-5-氟螺[二氢吲哚-3，4\'-哌啶卜l\'-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸-2-甲氡基乙酯(化合物No.119)8Iv8vCpd.No,\"3将Boc-保护的氟代二氢吲哚8i(1.41g;4.11mmol)和4-氧代托烷-N-羧酸千酯(1.07g;4.11mmol)溶于DCE(5mL)和DME(5mL)的混合物中，并置于氮气氛下。加入TEA(0.57mL;0.42g;4.11mmo，)，接着加入Ti(OiPr)4(1.21mL;1.17g;4.11画o1)，在室温下将反应液搅拌60h。反应混合物用30mLMeOH稀释，并冷却至-40X:到-50t:。经30min分批加入NaBH4(0.6g;13.45mmo1)，在-40\"C到-20X:下搅拌反应液，直至鼓泡消失(3h)，然后緩緩温热至室温，搅拌2h,将粘稠的悬浮液过滤通过硅藻土垫，滤饼用MeOH(2x30mL)和Et20(3x50mL)洗涤。将滤液分离成相应的层，水层用Et20(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2S04干燥并浓缩，得到白色泡沫状的粗产物。将该物质溶于Et2O(400mL)中，用1NHCI水溶液(500mL)处理，将混合物剧烈搅拌20min。过滤所得的二相悬浮液，沉淀物用INHC1(2x30mL)、H20(2x30mL)和Et20(3x30mL)洗涤、干燥。通过转化成相应的氨基曱酸乙酯而除去未反应的起始原料，将粗HCI盐悬浮于乙腈(10mL)中，依次用氯曱酸乙酯(lmL)和三乙胺(2mL)处理。10min后，用Et2O(300mL)稀释混合物，并倾至INHCI水溶液(300mL)中。过滤二相悬浮液，沉淀物用INHC，(2x30mL)、H20(2x30mL)和Et20(3x30mL)洗涤、干燥得到所需产物8ii盐酸盐。LC/MSm/z[M+H1+550.4，保留时间2.93min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。将Cbz-保护的起始原料8ii(1.140g;1.945mmol)溶于曱醇(20mL)中，用10%湿Pd/C(1.14g)和NH4COOH(2.45g;38.9mmol)处理。在排空气嚢(用于排气)下，将混合物剧烈搅拌过夜。LCMS分析显示完全转化至所需产物。在氮气氛下使反应混合物过滤通过硅藻土垫，滤饼用甲醇(4x30mL)洗涤。将滤饼浓缩，得到的粗产物，使其吸收于EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)的混合物中。分离各层，水层用EtOAc(2xlOOmL)、Et20(100mL)和CH2CI2(2xlOOmL)萃取。合并的有机层经Na2S04干燥、浓缩得到白色泡沫状的粗产物8iii(707mg)。LC/MSm/z416.4|MH-Hj+，保留时间2.26(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。将化合物8iii(250.0mg;0.60mmol)溶于DCM(15mL)中，先后用氯甲酸曱氧基乙酯(138.4uL;166.1mg;1.203mmol)和TEA(401.7uL;291.7mg;2.89mmol)处理。10min后，反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHC03溶液(30mL)洗涤。水层用DCM(30mL)萃取，合并的有机萃取物经32804干燥、浓缩得到所需产物8iv,其未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MSm/z518.0[M+H+，保留时间2.43min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min),将中间体8iv溶于DCM(15mL)和TFA(20mL)的混合物中，在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，溶于水(20mL)中，通过分批添加固体KOH调节pH至碱性。所得的悬浮液用DCM(3x30mL)和Et20(30mL)萃取，有机萃取物经Na2S04干燥，然后浓缩，得到所需产物的游离碱。将该原料溶于Et2O(20mL)中，用过量的1NHC1醚(2mL)溶液处理。在氮气下将所得到的悬浮液过滤，滤液用Et20(3x10mL)洗涤，真空下干燥，得到灰白色固体状的所需产物8v(232mg).LC/MSm/z418.2[M+H，保留时间1.16min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。将中间体8v(230.0mg;0.51mmol)悬浮于DCM(15mL)中，先后用二甲基氨甲酰氯(931.3uL;1089.7mg;10.13mmol)和TEA(704.8uL;511,70mg;5.07mmoI)处理。在室温下搅拌反应液过夜，然后用DCM(30mL)稀释混合物，并用饱和NaHC03溶液(30mL)洗涤。水层用DCM(30mL)萃取，合并的有机萃取物经32804干燥、浓縮得到所需产物的游离碱。将该原料溶于Et20(20mL)中，用过量的1NHCI醚(3mL)溶液处理。在氮气下将所得的悬浮液过滤，滤液用Et20(3x10mL)洗涤，真空下干燥，得到所需的3-(1-(二甲基氨曱酰)-5-氟螺[二氢吲哚-3，4\'-哌啶-1\'-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸-2-曱緣乙酯(化合物No.119)，为灰白色固体.LC/MSm/z489.4[M+H]+，保留时间2.20min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min)。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S1.66(d,J=7.0Hz，2H)，1.82(s，4H)，1.86(s，2H)，1.92(s，2H)，2.07(s，2H)，2.22(t，J=12.1Hz,2H)，2.87(s，6H)，3.05(q，J-ll.lHz，2H)，3.28(s，3H)，3.53(m，4H)，3.73(m，1H),4.15(d，J=4.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，6.90(dd，J=8.3,2.4Hz,1H)，7.00(m，2H),10.41(s，1H)。实施例9:4-(l-乙酰-5-对曱苯基螺[二氢吲哚-3，4\'-哌啶H\'-基)哌啶-l-羧酸乙酯(化合物No.58)9ivCpd.No.58将溴-螺二氢吲哚9i(1.5g，4.08mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中并冷却至0匸。向快速搅拌的溶液中加入乙酰氯(0.481g，6.13mmo1)，接着加入三乙胺(0.853mL，6.13mmo1)。在室温下将反应混合物搅拌lh。然后在减压下浓缩混合液，得到所需产物9ii，为粘稠的淡黄色油，其未经进一步纯化而进行下一步骤。LC/MS(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液，经5min)m/z411.0[M+H+,保留时间3.39min。将中间体9ii溶于10mL二氯曱烷中，用三氟乙酸(10mL)处理。在室温下搅拌反应液30min，然后在减压下浓缩。将所得的油重新溶于乙腈中，在减压下重新浓缩，用2NNaOH(25mL)处理，并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并的萃取液用饱和NaHCO;j和饱和盐水洗涤，经Na2S04干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得淡黄色油状的粗游离碱9iH。LC/MS(RP-C18，lO-990/oCH3CN/0.05%TFA梯度液，经5min)m/z309,7[M+Hj+,保留时间2.07min。将中间体9iii(1.260g，4.08mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(10mL)中，用2当量的I-乙氧甲酰基-4-哌啶酮(1.393g，8.16mmol)处理，接着用冰醋酸(0.490g，8.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.721g，8.16mmol)处理.在室温和氮气下搅拌反应液48h。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，用1.0NNaOH(20mL)猝灭，并在室温下剧烈搅拌30min。分离各层，水层用DCM(2x20mL)萃取。汇集的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经Na2S04干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到1.8g粗产物9iv，为淡黄色油。分析样品经反相HPLC(2-50%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，经13min,35mL/min，l.OmL进样)纯化，剩余的原料未经纯化而用于下一步骤。！11NMR(400MHz,DMSO-d6)59.94(s，1H)，8.00(d，J=8.6Hz，1H)，7.41(d，J=8.6Hz，1H)，7.27(d，JN2.0Hz，1H)，4.13(m，4H)，楊(q，J=7.1Hz，2H)，3.54-3.46(m，3H)，3.16(q，J=11，0Hz，2H)，2.83(bs，2H),2.21(s,3H)，2.17-2.07(m，4H)，1.93(d，J=15.6Hz,2H)，1.66-1.55(m，2H),1.20(t,J=7.0Hz，3H).LC扁(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液，经5min)m/z467.2[M+H+,保留时间1.97miiu将产物9iv(46.4mg，O.lmmol)与4-曱基苯基硼酸(14mg，O.lmmol)在lmLCH3CN和lmL2MNa2C03水溶液中混合。微波管用N2清洗，加入7mg(10mol。/。)的PdCI2(dppf),再次用N2清洗管，然后密封，在150t:下微波处理20min。反应完全后，将有机层分离，经硅胶塞过滤，浓缩，并经反相HPLC纯化(RP-ds，2-50%CH3CN/0.1。/。TFA水溶液梯度液，经13min，35mL/min)，得到4-(l-乙酰-5-对曱苯基螺l二氢吲哚-3，4\'-哌啶H\'-基)哌啶-l-羧酸乙酯(化合物No.58)。 NMR(400MHz,DMSO-d6)89.79(s，1H)，8.11(d，J=8.4Hz，1H)，7.53(d，J=1.9Hz，1H)，7.52(d，J=8.1Hz，2H)，7.39(d，J=1.5Hz，1H)，7.26(d，J=8.0Hz,2H)，4.14(s,4H)，4.06(q，JN7.1Hz，2H),3.58(m,3H)，3.19(q，J-ll.lHz，2H)，2.85(bs，2H),2.34(s,3H)，2.29-2.23(m,5H)，2.09(d，J=12.9Hz，2H)，1.96(d，J=13.9Hz，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.20(t，J-7.1Hz，3H).LC/MS(RP-C18，10-99%CH3CN/0.05%TFA梯度液，经5min):m/z476.M+Hl+，保留时间2.36min。实施例10:4-(1-乙酰-5-氟螺[二氢吲哚-3，4\'-哌啶]-1\'-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(化合物No.308)101化llCpd.No,308将1.0当量的胺盐酸盐10i(416mg，1.46mmo皿)悬浮于无水1，2-二氯乙烷1,2-二曱lL 乙烷(6.0mL，l:lv/v)中，用1.0当量三乙胺(148mg)处理，接着用1.5当量4-氧代氮杂环庚烷-l-甲酸叔丁酯(467mg,2.19mmol)和3.0当量四异丙醇钛(1.3mL，1.26g，4.4mmol)处理。用氮气洗涤反应瓶，并在室温下搅拌3天。反应液用甲醇(6.0mL)稀释，在冰水浴中冷却，并用硼氯化钠(110mg，2.92mmol)处理。将反应液緩緩温热至室温，其后搅拌90min。然后进一步用曱醇(10mL)稀释反应液，用1.0NNaOH(5,0mL)猝灭，并在室温下剧烈搅拌10min。将获得的悬浮液离心(3Krpm，10min)，在减压下浓缩上清液。获得的残余物溶于二氯甲烷(75mL)中，先后用H20、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后经Na2S04干燥并过滤，真空浓缩滤液，得到704mg粗产物10ii，为粘稠的淡黄色油。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。tR=2.14min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，经5minl;C2SH36FN303的( 1+11)+m/z理论值=446.3;实测值446.4。将Boc-保护的胺10ii(573mg)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰水浴中冷却，并用冰-冷的三氟乙酸(5mL)緩緩处理。在~0^0下将反应溶液搅拌lh，然后在减压下浓缩。将获得的油溶于乙腈中，并在减压下重新浓缩。将粗TFA盐溶于曱醇(6.0mL)中，并通过反相HPLC(2-25%CH3CN/0.1%TFA梯度液，经10min，6xl.OmL进样，35mL/min)纯化。合并的纯馏分在真空下浓缩，得到291mg胺10iii，为粘稠无色油状的二-TFA盐。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.83(brs，1H),8.74(brs，2H)，8.06(dd，J=8.8Hz,5.0Hz，1H)，7.06(brm，1H),6.97(brm，IH)，4.12(s，2H),3.59(brs，IH)，3.13(brm，6H),2.36(m，IH)，2.20(s，3H)，2,13(m，5H)，1.89(m，5H)，1.71(m，1H);tR=1.06min110-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，经5min；C20H28FN3O的(M+H)十m/z理论值=346.2;实测值346.0。将脱保护的胺10iii(46mg，0.080mmol，二-TFA盐)溶于无水乙腈(750nL)中，用3.0当量三乙胺(24mg，0.24mmol)处理。然后用氯甲酸乙酯(9nL，10mg，0.096mmol)处理混合物，并在室温下搅拌30min。反应液用甲醇(500nL)猝灭，通过反相HPLC纯化得到4-(l-乙酰-5-氟螺[二氢吲咮-3,4\'-哌啶-l\'-基)氮杂环庚烷-N羧酸乙酯(化合物No.308)。(2-40%CH3CN/0.1%TFA梯度液，经10min，l.OmL进样，35mL/niin).tR=1.90min[10-99%CH3CN(含0.1%TFA(aq))梯度液，经5min|;C23H32FN303的(M+H)+m/z理论值=418.2;实测值418.4。实施例11:l-(l\'-(4-(乙氧基亚絲)环己基)-5-氟螺二氢吲味-3，4\'-咪咬-l-基)乙酮(化合物No.86) formula formulaseeoriginaldocumentpage132 /formula 将螺二氢吲咮lli(300.0mg;1.21mmol)和4-氧代环己烷螺二氧戊烷(283.1mg;1.81mmol)溶于DCE(5mL)中。10min后，加入NaBH(OAc)3(512.1mg;2.42mmol),接着加入AcOH(69.7uL;72.5mg;1.208mmo1),在室温下将混合物搅拌75h。通过加入MeOH(10mL)将反应幹灭，搅拌24h。所得的悬浮液用DCM(30mL)稀释，加入1NNaOH(5mL)。分离各层，水层用DCM(3x30mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SOd干燥、浓缩。将白色固体残余物悬浮于乙醚中，将醚制悬浮液过滤，沉淀物用乙醚(3x20mL)洗涤，干燥，得到所需产物的乙酸盐(400mg).该物质未经进一步纯化而用于下一步骤\'LC/MSm/z389.2[M+H+,保留时间1.73分钟(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液,5min).NMR(400MHz,DMSO-d6)S1.49(m，4H)，1.60(d，J=13.0Hz,2H)，1.72(d，J-9.4Hz，4H)，1.81(td，J-13.4,2.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.28(t，J=11.5Hz，2H)，2.37(m，1H)，2.80(d，J=11.5Hz,2H)，3.85(t,J=2.3Hz,4H)，3.95(s，2H)，6.97(td，J=8.3，1.8Hz，1H)，7.18(dd，J=8.8，2.7Hz，1H)，8.02(dd,JN8.8,5,0Hz，1H)。将缩酮(350.0mg;0.82mmol)溶于80%乙酸水溶液(20mL)中，将溶液回流过夜。LC/MS分析显示缩酮完全脱保护，伴随一些二氢吲咮氮的脱乙酰作用。反应混合物用水(20mL)稀释，在冰浴上冷却，通过加入固体KOH中和。过滤所得的悬浮液，沉淀物用水(3x10mL)洗涤、干燥，得到褐色粉末状的粗产物。将该原料溶于DCM(10mL)中，用过量的AcCl(lmL)和三乙胺(lmL)处理。在室温下搅拌3h后，混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHC03洗涤。有机层经32804干燥、浓缩，得到黄色油状的产物11iii(253mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MSm/z345.0[M+Hj+，保留时间1.43min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);\'HNMR(400MHz,CDC13)51.68(d，J=13.3Hz，2H),1.82(m，2H)，1.91(m，2H)，2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，2.29(m，6H)，2.45(m，2H)，2.78(t，J-9.5Hz，1H)，2，97(d，J=11.6Hz，2H)，3.81(s，2H)6.88(m，2H)，8.16(dd,J=8.5，4.8Hz，1H)。将粗酮(100.0mg;0.29mmol)溶于吡咬(lmL)中，并用O-乙基羟胺盐酸盐(21.3mg;0.35mmol)处理。将瓶密封，并加热至60TC保持lh。在减压下将溶剂蒸发，残余物溶于DMSO(2mL)中，通过反相HPLC(2-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，进行15min)纯化1-(1\'-(4-(乙氧基亚#^)环己基)-5-氟螺[二氢吲哚-3，4\'-哌啶卜1-基)乙酮(化合物No.86)。LC/MSm/z388.4[M+H]+，保留时间1.87min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);NMR(游离碱，400MHz,CDC13)S1.25(t,J-7.0Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.71(d，J=13.1Hz，2H)，1.94(m，5H)，2.14(m，IH)，2.25(s，3H),2.30(td，J-11.9.5.6Hz，2H)，2.50(d，J=14.3Hz，IH)，2.62(t，J=9.6Hz，IH),2.94(d，J=11.8Hz,2H)，3.25(d，J=14.7Hz，IH)，3.86(s，2H)，4.07(q，J=7.0Hz，2H)，6.88(m，2H)，8.16(dd，J=8.5，4.8Hz，1H),实施例12:(S)-1R，2S,4S)-二环[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2，3-二氢螺[茚-1，4\'-哌啶-3-基氨基曱酸乙酯(化合物No.274) formula formulaseeoriginaldocumentpage134 /formula 在100-mL烧杯中，在N2气氛下，将N-Boc保护的茚满酮12i(6.5g，21.6mmo，)、(S)-l-苯乙胺(2.875g，23.72mmol，1.1当量)和无水ZnCl2(88mg，0.647mmol，0.03当量)置于35mL无水甲苯中。在烧瓶上安装用于去除水分的分水器(Dean-Starktrap)和回流冷凝器。于回流下加热反应混合物18h。冷却反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，并用0.1NNaOH(2x30mL)、20%饱和NH4C1(1xlOOmL)和盐水(lxlOOmL)洗涤。然后有机层经Na2S04干燥、过滤、干燥，得到亚胺(S)-12ii，为浅橙色固体。粗产物的LC/MS分析显示完全转化成所需产物。LC/MS(10-99%)m/z405.2[M+H广，保留时间2.76min。在N2气氛下，将粗亚胺(S)-12ii(21.6mmol)溶于无水MeOH(30mL)中，并冷却到-40X:。一次性加入NaBH4(816mg，21.6mmol，1.0当量)。经2h将反应混合物温热至-20TC,然后温热至-5X:并保持3h。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用50%饱和NaHCO3(100mL)、水(2xlOOmL)和盐水(lOOmL)洗涤。有机层经Na2SCXi干燥、过滤、干燥，得到无色油状(S，S)-12iii。将油置于无水二乙醚中，加入1当量醚制HCI，以沉淀出白色细碎固体状产物。将固体过滤，用醚(100mL)洗涤，真空下干燥，获得7.2g白色粉末状的(S，S)隱12iii盐酸盐.力NMR(400MHz，DMSO-d6)S10,08(m，1H)，9.49(m,1H)，8.01(d，J=7.5Hz，1H)，7.77(d，J=7.1Hz,2H)，7.29-4.47(m，6H)，4.91(m,1H)，4.62(m，1H),3.94(m，2H)，2.87(bs,2H)，2.62(dd，J=13.5，8.0Hz，1H)，1.99(dd，J=13.5，7.5Hz，1H)，1.92(dt，J=12.9，4.4Hz，1H)，1.76(d，J=6.7Hz，3H)，1.58(d，JN12.9Hz，1H)，1.42(s+模糊m，11H);LC/MS(10-99%)m/z407,4[M+H]十，保留时间2.70min。在100-mL固定有N2气嚢的烧瓶中，将(S，S)-12iii(3.0g，6.8mmo皿)、甲酸铵(8.5g,135.4mmo1，20当量)和800mg10%Pd/C(湿的，50%重量)置于MeOH(30mL)中。在室温下将混合物搅拌28h。使反应混合物通过滤过硅藻土填充物，并在真空下浓缩至10mL。浓缩物用50%饱和NaHCO3(200mL)稀释，将产物萃取至EtOAc(3x100mL)中。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2S04干燥，真空下浓缩，获得无色油状的(S)-12iv(2.0g)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)S7.34(m，1H)，7.02-7.21(m，3H)，4.23(t，J-7.7Hz，1H)，3.99(m,2H)，2.卯(brs，2H),2.57(dd，J-12.7,7.3Hz，1H)，2.00(bs，2H)，1.92(dt，J=12.9，4.5Hz1H)，1.42(s+模糊m,13H);LC/MS(10-99%)m/z303.2[M+H]+，286.2[m/z-NH3]+，保留时间2.31min。将(S)-12iv(300mg，0.99mmol)溶于1.5mL无水CH3CN，冷却至0\"C，接着加入氯曱酸乙酯(118mg，1.09mmo1，1.1当量)和三乙胺(200pL)。加入三乙胺时形成白色沉淀物。将反应液温热至室温，然后搅拌lh。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用50%饱和NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。溶液经Na2S04干燥、过滤、真空下干燥，获得浅黄色油状产物(S)-12v。LC/MS(10-99%)m/z375.2[M+Hl+，保留时间3.43min。将粗(S)-12v溶于5mLCH2Ch中，冷却至0匸，接着加入5mLTFA。在0t:下将反应混合物搅拌lh,用CHbCN(20mL)稀释，真空下干燥，获得(S)-12vi的TFA盐。将该油溶于CH2Cl2(30mL)中，用0.1NNaOH(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2S04干燥、过滤、真空下干燥，获得浅黄色油状产物(S)-Uvi(26911^)。LC/MS(10-\"%)m/z275.2[M+H]+，保留时间1.42min。将(S)-12vi(269mg，0.98mmol)溶于冷的DCE(1.5mL)中，用(lS，2S,4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(119mg，0.98mmo1，1.0当量)处理，接着分批加入NaBH(OAc)3(300mg,1.4mmol，1.4当量)。在室温下将反应溶液搅拌lh，然后用MeOH(lmL)猝灭，另外搅拌30min(直至气体放出停止)。通过HPLC(10-99CHbCN(含0.05%TFA)梯度液)纯化粗反应混合物，得到所需产物(S)-12vii，为TFA盐。LC/MS(10-99%)m/z381.2IM+H]+，保留时间2.28min。在H2气氛下，用10%Pd/C(50mg，湿的，50%重量)处理合并的HPLC级分卜10mL)，在室温下快速搅拌211后得到洁净的(8)-12g。使溶液过滤通过0.2微米尼龙滤器、浓缩，得到114mg的(S)-l\'-((lR，2S，4S)-二环[2.2.1I庚烷-2-基曱基)-2，3-二氢螺[茚_|，4\'-哌咬]-3-基氛基曱酸乙酯(化合物No.274)的TFA盐LC/MS(10-99%)m/z383.2[M+H]+，保留时间2.28min;iH-NMR(HCI盐，400MHz,DMSO-d6)510.39(brs，1H)，7.55(d，JM8.4Hz，1H),7.25(m，4H)，5.11(m，1H)，4.06(q，J=7.0Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.09(m，4H)，2.64(m，2H),2.33(brs，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，1H)，1.67(m，3H)，1.48(m，2H)，1.34(m，3H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)，1.14(m，1H)，0.88(m，1H)。使用类似的合成路线，用(R)-l-苯乙胺代替在中间体亚胺12ii合成(步骤1)中的(S)-l-苯乙胺，制备螺茚满(R)-化合物No.274。实施例13:N-((S)-l\'-((lR，2S，4S)-二环[2.2.11庚烷-2-基曱基)-2，3-二氢螺茚-l，4\'-哌啶卜3-基)-N-曱基乙酰胺(化合物No.l卯) formula formulaseeoriginaldocumentpage136 /formula 向盛有(S，S)-13i(见实施例12,1.5g，3.39mmol)和K2C03(L87g，13.54mmol，4当量)的烧瓶中加入2mL无水DMF，接着加入8mL无水THF。用Mel(2.40g，16.93mmol，5当量)处理混合物，加热至451C达6h，接着在室温下搅拌16h。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用20%饱和NH4CI(50mL)、50%饱和NaHC03(50mL)、盐水(50mL)洗涤。溶液经Na;jS04干燥、过滤、真空下干燥，得到淡红色油。将油溶于二乙醚，过滤除去不溶性物质，接着用1当量的醚制HC1处理。在真空下将所得溶液干燥，得到粗(S)-13ii，为浅橙色固体。LC/MS(10-99%)m/z421.0[M+Hl+，保留时间2.77min。将(S)-13ii溶于CH2Cl2(50mL)t，并冷却至-10\"C，接着加入lOmLTFA。在-101C下将反应混合物搅拌lh，用CH3CN(20mL)稀释，在真空下干燥，获得(S)-13iiiTFA盐\'将油溶于CH2Cl2(30mL)t，用50%饱和NaHC03(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2S04干燥、过滤以及真空下干燥，获得无色油状产物(S)-13iii(673mg)。NMR(400MHz,DMSO-d6)S7.46(d，J=7.2Hz，2H)，7.34(t,J=7.4Hz，2H)，7.16-7.25(m，5H)，4.66(t,J=8.0Hz,1H),3.79(q，J-6.7Hz，1H)，2.99(appt，J=12.0Hz，2H)，2.79(dt，J-12.4,2.5Hz,IH),2.69(dt，J=12.7，2.3Hz,1H)，2.07(q，J=8.0Hz，1H)，1.97(dt，J-13.3,4.2Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.73(m，1H)，1.52(dt，J=12.7，4.2Hz，1H)，1.42(d，JM6.6Hz,3H)，1.36(appt,J-12.9Hz，3H);LC/MS(10-99%)m/z321.2[M+H+,保留时间1.60min。将(S)-13iii(650mg，2.03mmo1)和(1S，2S，4S)隱二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱搭(262mg，2.15mmol)溶于DCE(13mL)中，并将该混合物冷却至-301C，接着分批添加NaBH(OAc)3(646mg，3.05mmol)。在30\"C下将反应搅拌2h,4吏其升温至室温，并搅拌16h。用MeOH(5mL)猝灭反应，用EtOAc(200mL)稀释。粗反应物用50%饱和NaHC03(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经Na2S04干燥、过滤、真空下干燥，得到无色油状产物(S)-13iv(802mg)。在固定有N2气嚢的25-mL烧瓶中，将(S)-13iv(800mg，6.8mmo1)、甲酸铵(2.36g，37.5mmol)和800mg10%Pd/C(湿的，50%重量)置于MeOH(8mL)中。在室温下将混合物搅拌24h。加入1.18g曱酸铵，并将混合物另外搅拌24h。橫反应混合物过滤通过硅藻土填充物(packedcelite)，用50%饱和NaHCO3(200mL)稀释，将产物(S)-13v萃取至EtOAc(5x75mL)中。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经32804千燥，在真空下浓缩，获得无色油状(S)-13v(493mg)。LC/MS(10-99%)m/z325.4[M+H+，保留时间1.52min。将(S)-13v(123mg，0.38mmol)溶于1.5mL无水CH3CN中，并冷却至0\"C，接着加入乙酰氯(33mg，0.42mmol)和三乙胺(200nL)。加入三乙胺时形成白色沉淀物。将反应液温热至室温，然后搅拌lh。通过HPLC(10-99CH3CN(含0.05%TFA)梯度液)纯化粗反应混合物，得到N-((S)-l\'-((lR，2S，4S)-二环[2.2.1庚烷-2-基甲基)-2，3-二氢螺l茚-l，4\'-哌夂-3-基)-N-甲基乙酰胺(化合物No.l90)的TFA盐(65mg)。LC/MS(10-99%)m/z367.2[M+H+,保留时间1.99min。使用类似的合成路线，用(R)-l-苯乙胺代替在中间体13a合成(见实施例12)中的(S)-l-苯乙胺，制备螺茚满(R)形式(化合物No.l90)实施例14:4-((3-乙酰氨基-2，3-二氢螺[茚-l，4\'-哌啶卜r-基)甲基)-4-曱基哌啶-l-羧酸(S)乙酯 formula formulaseeoriginaldocumentpage138 /formula 将中间体14i(49mg;0.2mmol)和4-甲酰基-4-曱基哌啶-l-羧酸酯(40mg;0.2mmol)溶于DCE(2mL)中，加入NaBH(OAc)3(85mg;0.4mmol)。将反应液在室温下搅拌20h。用DCM(10mL)和1NHCl(20mL)稀释反应液，分离各层，将有机层丢弃。水层用DCM(lOmL)洗涤，然后用NaOH碱化。然后水层用EtOAc(3x20mL)洗涤，合并的有机层经Na2S04干燥、过滤、在高真空下浓缩。使用反相色谱法(2-99%CM3CN/H20(含0.05%TFA)梯度液))纯化粗产物4-((3-乙酰氨基-2，3-二氢螺茚-1,4\'-哌啶1-l\'-基)甲基)-4-甲基哌啶-l-羧酸(S)乙酯(化合物No.314)。LC/MSm/z[M+HJ+428.2，保留时间1.85min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);\'H-薩R(400MHz,DMSO-d6)88.50(brs，1H)，8.26(d，J=8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.35(m，1H)，4.04(q，J=7.1Hz，2H)，3.69(m,2H)，3.53(m，2H)，3.31(m，2H)，3.18(m，5H)，2.69(m，1H)，2.07(m,1H)，1.89(s，3H)，1.66(m，3H)，1.50(m，4H)，1.19(重叠q和s，6H)。实施例15:4-((2\'，3\'-二氢-l\'H-螺[哌啶-4，4\'-喹啉l-l-基)甲基)环己烷羧酸乙酯(化合物No.34) formula formulaseeoriginaldocumentpage139 /formula 将N-Boc保护的螺茚满酮15i(20g，66.4mmo皿)和MeOH/HCI(2.5mol/L，lOOmL)的混合物搅拌过夜。蒸发后，通过石油醚将残余物洗涤，得到相应胺的盐酸盐15ii(1S.4g)。在0\"C下，向化合物15ii(5.0g，24.84mmol)和Et3N(7.54g，74.53mol)的CH2CI2(50mL)溶液中滴加Cbz-CI(4.66g，27.33mmol)。将反应液温热至室温，搅拌过夜。将沉淀物过滤，用Et20洗涤，干燥，得到化合物15iii(6.1g)。将化合物15iii(3g，10.3mmol)在含有NH2OHHC1(1.43g，20.6mmol)和NaOAc(L52g，18.53mmol)的EtOH(30mL)中的溶液在回流下加热1.5h。通过蒸发除去溶剂，将残余物在CH2Cl2和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经Na2S04干燥、浓缩，得到化合物15iv(3.14g),其可直接用于下一步骤。将2，4，6-三氯-[l，3,5]-三溱(1.32g，7.16mmol)加至维持在25r下的DMF(9.6mL)中。通过TLC监测反应，直至TCT耗尽，然后加入化合物15iv(1.6g，4.77mmol)的DMF(17mL)溶液。加样后，将混合物在室温下搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取混合物。合并的有机层用饱和Na2C03洗涤，接着用INHC1和盐水洗涤，经Na2S04干燥、浓缩。通过制备HPLC将残余物纯化，获得化合物15v(260mg)。在大气压力和室温下，将化合物15v(1.2g，3.4mmol)和Pd/C(200mg)在MeOH(20mL)中的混合物氢化3h。将催化剂过滤，在减压下浓缩滤液。通过制备HPLC将残余物纯化2次，得到15vi，为TFA盐(110mg)。力NMR(CDCI3)S7.65(d，J=7.5Hz，1M)，7.29-7.45(m，3H)，3.45(d，J=12.3Hz，2H)，3.20(t，J=12.3Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.10-2.21(m，2H)，1.70(d,J=14.1Hz，2H).MS(ESI)m/z217.06[M+H广。将胺15vi(22mg，O.lmmol)和4-曱酰基哌啶-l-羧酸乙酯(28mg，0.15mmol)溶于DCE(lmL)中，加入NaBH(OAc)3(42mg;0.2mmol)\'在室温下将反应液搅拌16h。用甲醇(0.5mL)稀释反应液，过滤，使用反相色谱法(10-99%CH3CN/H20(含0.05%TFA)梯度液)纯化4-((2\'，3\'-二氢-l\'H-螺[哌啶-4，4\'-喹啉]-l-基)甲基)环己烷羧酸乙酯(化合物No.34)。LC/MSm/z386.2[M+H]+，保留时间2.05min(10-99%CH3CN-H20(含0.03%TFA)梯度液，5min);力NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)57.71(d，Hz，2H)，7.61(d，J=7.6Hz，1H)，7.47-7.41(m，1H)，4.05-3.96(m，4H)，2.86-2.67(m，4H)，2.56(d，J-9.7Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.01(d,J=7.7Hz，4H)，1.73(d，J=ll.lHz，4H),1.45(d,J=8.7Hz,2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.03-0.96(m，2H)。实施例16:3-(1\'-甲基-2\'-氧代螺[环己烷-1，3\'-二氢吲哚1-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1辛烷-8-羧酸乙酯(化合物No,149)No,1站在氮气氛下，将氢化钠(60。/。，31g，0.79mol)在无水二甲苯(500mL)中的搅拌混合物加热至回流，保持30min。然后通过加样漏斗緩緩加入l，3-二氢-丐l咮-2-網16i(100g，0.75mol)，并在回流下搅拌1.5小时.滴加石克酸二甲酯(104g，0.83mo1)，随后将所得匀相溶液另外回流2小时。冷却至室温后，反应混合物用水洗涤，经Na2S04干燥，在减压下浓缩，得到l-曱基-l，3-二氢-丐l咮-2-酮16ii(74g)\'力NMR(300MHz,CDC13)87.23-7.31(m，2H)，7.04(t，J=7.5Hz，1H)，6.82(d，J-7.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.21(s，3M)。在OX:下将NaH(60%,70g，0.48mol)的THF(300mL)悬浮液搅拌10tnin。然后在Oi:下加入l-甲基-l，3-二氢-丐l味-2-嗣16ii(70g，2.88mol)的THF(200mL)溶液，在室温下将混合物搅拌lh\'在0\"C下分批加入节基-二-(2-氯-乙基)-胺(129g，0.48mol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入冰水中，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2S04干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱(P.E,/E.A.2:1)纯化残余物，得到16iii(24g), NMR(300MHz,CDCl3)57.25-7.42(m,7H)，7.02-7.07(m，1H)，6.83(d，J=7.5，1H),3.68(s，2H),3.19(s，3H)，2.74-2.99(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.79-1.85(m，2M)。在N2下向化合物16iii(12g，39.2mmol)的MeOH(lOOmL)溶液中加入Pd(OH)2/C(1.5g，20%)。在H2(50psi)和室温下使悬浮液氢化4.5h。滤除催化剂，在减压下将滤液浓缩，得到脱保护的螺吲哚酮产物16iv(8g)。NMR(400MHz，DMSO-d6)S7.46(d，J-7.2,1H)，7.23-7.27(m，1H)，6.96-7.03(m，2H)，3.04-3.14(m，5H)，2.83-2.89(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，1.45-1.51(m，2H).MS(ESI)m/z217.1将1.0当量脱保护的螺吲哚酮16v(22mg，0.10mmo皿)溶于无水I，2-二氯乙烷:l，2-二甲氣基乙烷(1.0mL，l:lv/v)中，并用1.5N-乙氧甲酰基-4-脱品酮(30mg，0.15mmol)处理，接着用四异丙醇钛(88nL，85mg，0，30mmol)处理.用氮气冲洗瓶，并在室温下搅拌70h。然后用甲醇(1.0mL)稀释反应液，在水水浴中冷却，再用硼氢化钠(8mg，0.20mmol)处理。温热至室温并搅拌卯min后，进一步用甲醇(2.0mL)稀释反应液，用1.0NNaOH(500nL)猝灭，在室温下剧烈搅拌10min。将获得的悬浮液离心(3K卬m，10min)，减压浓缩上清液。将获得的残余物溶于MeOH:乙腈(U50^L，l:lv/v)中，过滤，通过反相HPLC(2-40%CH3CN/0.1%TFA梯度液，经10min)纯化，得到3-(1\'-甲基-2\'-氧代螺[环己烷-l，3\'-二氢吲哚l-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1辛烷-8-羧酸乙酯(化合物No.149)。LC/MS(10-99%)m/z[M+H+398.2，保留时间1.93min。实施例17:使用已知方法和上述方法合成化合物No.364。 NMR(400MHz,CDC13)S1.27(t，J-6.3Hz，3H)，1.56(d，J=11.5Hz,2H)，1.67(q，JN7.0Hz，4H)，1.82(m，2H)，1.97(m，6H),2.29(t，J=11.5Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.89(dd，J=13.7，6.5Hz，2H)，4.13(q，J=7.1Hz，2H)，4.35(d，J=24.4Hz，2H)，7.17(m，4H)。实施例18:使用已知方法和上述方法合成化合物No.413。 NMR(游离碱，400MHz，DMSO-d6)S7.20-7.10(m，4H)，4.02(q，J=7.1Hz，2H)，3.99-3.96(m，2H)，2.84(t,J=7.3Hz，2H)，2.81-2.77(m，4H)，2.16(d，J=4.9Hz，2H),2.06(t，J-12.2Hz，2H)，1,94(t，JN7.3Hz,2H)，1.80(t，J=11.3Hz,2H)，1.74-1.70(m，3H)，1.43(d，J=12.5Hz，2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)，1.02-0.93(m，2H)。实施例19:使用已知方法和上述方法合成化合物No.375。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.18(s，1H),6.99(dt,J=12.8，4.5Hz，IH)，6.91(dd，J=8.0，2.7Hz，IH)，6.82(dd，J=8.7，4.1Hz，IH)，6.25(q，J=2.9Hz，IH)，6.07(q，,1=2.7Hz，IH)，4.50(s，2H)，3.51(t，J=13.2Hz,2H)，3.04-2.96(m，3H)，2.91-2.84(m，2H),2.74-2.68(m,IH)，2.40-2.30(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.88(d，J=14.2Hz,2H)，1.32(dd，J=33.8，7.1Hz，2H)，0.69(d，J=11.4Hz，IH)\'实施例20:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l81。化醒R(400MHz，DMSO-d6)510.03(brs，IH)，7.21(dd,J=8.5，2.3Hz,IH)，7.08(d,Jf=2.3Hz，1H),6.85(d，J=8.5Hz，IH)，4.52(s，2H)，3.41(m，2H)，3.25(m,IH)，3.01(m，2H)，2.63(m，2H)，2.44(m，1H),2.27(m，IH)，1.86(m,4H),1.51(m，3H)，1.39(m，2H)，1.24(m，IH)。实施例21:使用已知方法和上述方法合成化合物No.23。\'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)510.27(brs，IH)，8.53(brs，IH)，6.93(d，J=7.9Hz，1H)，6.88(s，IH)，6.72(d，J=7.9Hz，IH)，3.48(s，2H)，3.40(m，3H)，3.04(m，2H)，2.64(m，1H)，2.57(brs,IH)，2.38(m，1H),2.26(m，IH)，2.24(s,3H)，1.94(m,2H)，1.78(m，2H)，1.55(m，3H)，1.39(m，3H)。实施例22:使用已知方法和上述方法合成化合物No.367。iH-NMR(300MHz,CDC13):S7,08(m，IH)，6.95(m，2H)，4.28(brs，2H)，4.09(q，JN7.2Hz，2H)，3.80(s,2H)，3.62(m，2H)，3.00(m，2H)，2.91(m，2H)，2.49(m,3H)，1.95-2.02(m，6H)，1.69(m,2H)，1.48(m，2H)，1.25(t，J=7.2Hz，3H)。实施例23:使用已知方法和上述方法合成化合物No.370。iH-醒R(400MHz,DMSO-d6)S10.65(brs，1H)，8.05(dd，J=8.9，4.9Hz，1H)，7.06(td，J=9.0，2.7Hz，1H)，6.92(dd，J=8.3，2.7Hz，1H)，4.27(brs，2H)，4.08(m，4H)，3.74(m，1H),3.55(brs,2H)，3.06(m，2H)，2.30(m，2H)，2.20(s，3H)，2.07(m，2H)，1.86(m，6H)，1.67(m，2H)，1.22(t,J=7.1Hz，3H)。实施例24:使用已知方法和上述方法合成化合物No.422。tH-NMR(400MHz,DMSO-d6)S10.61(brs,IH)，7.93(d,J=8.1Hz，IH)，7.02(d，J=8.2Hz，IH)，6.96(s,1H)，楊(s，2H)，3.96—，3H)，3.59(s，3H)，3.51—，2H)，3.11(m，2H),3.00(t,J=6.0Hz，2H)，2.83(brs,2H)，2.47(m，IH)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.11(m，IH)，1.88(m，2H)，1.77(m，2H)，1.13(m，2H)。实施例25:使用已知方法和上述方法合成化合物No.92。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)510.97(brs，IH)，7.93(d，J=8.1Hz，IH)，7.02(d，J=8.2Hz，IH)，6.95(s,IH)，4.13(m，2H)，4.06(m，4H)，3.45(m，3H)，3.12(m，2H)，2.83(brs，2H)，2.43(m，2H)，2.28(s,3H)，2.19(s，3H)，2.17(m，2H)，1.82(m,2H)，1.64(m，2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。实施例26:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.412。NMR(400MHz,DMSO-d6)S11.06(s，IH)，8.05(q，J=4.6Hz，IH)，7.06(dt，J=12.9，4.5Hz，IH)，6.94(dd，J=8.3，2.6Hz，1H),4.13-4.09(m，4H)，4.05(q，J=7.1Hz，2H)，3.50-3.39(m，3H)，3.13(q，J-11.4Hz，2H)，2.83(bs，2H)，2.46(t，J=13.5Hz,2H)，2.20(s，3H)，2.16(d，J=11.6Hz，2H)，1.88(d，J=13.8Hz，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。实施例27:使用已知方法和上述方法合成化合物No.361。 NMR(400MHz,DMSO-d6)51.22(t，J=7.2Hz，3H),1.66(d，J=6.5Hz，2H),1.87(m，6H)，2.05(s，2H)，2.21(t，J=12.3Hz，2H)，2.87(s,6H)，3.05(m，2H)，3.52(d，J=11.6Hz，2H)，3.73(m,1H)，3.84(s，2H)，4.08(q，J=7.1Hz，2H)，4.26(s，2H)，6，90(dd，J=8.3，2.4Hz，1H)，7.00(m,2H)，10.38(brs,1H)。实施例28:使用已知方法和上迷方法合成化合物No.39。NMR(400MHz,CD3CN)81.25(t，J=7.1Hz，3H)，，1.66(qd，J=12.3，4.5Hz，2H)，1.98(s，2H)，2.10(d，J=11.8Hz，2H)，2.28(td，J=14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J=15.9Hz，2H)，2.92(s，6H),3.08(q，J=11.3Hz，2H),3.38(dd，J-13.4,10.5Hz，1H)，3.52(d，JN12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.11(q，J-7.1Hz，2H)，4.26(d，J-12.1Hz，2H)，6.97(m，3H)。实施例29:使用已知方法和上述方法合成化合物No.91。HNMR(400MHz,CD3CN)S0.96(t，J=7.4Hz，3H)，1.66(m，4H)，1.98(s，2H)，2.10(d,J-11.3Hz，2H)，2.28(dt，J=19.9，7.2Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，JM11.2Hz，2H)，3.38(t，J=12.2Hz，1H)，3.52(d，J=11.9Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.02(t,J-6.6Hz，2H)，4.27(d，J=12.8Hz,2H),6.97(m，3H)。实施例30:使用已知方法和上述方法合成化合物No.54,NMR(400MHz,CD3CN)81.24(d，J=6.2Hz，6H)，1.65(dq，J=12.3，4.5Hz，2H)1.99(s，2H)，2.09(d，J=11.9Hz，2H)，2.25(td，J=14.2，3.7Hz，2H)，2.81(t，J=11.4Hz，2M)，2.93(s，6H)，3.09(q，JN11.3Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.52(d，J=12.3Hz，2H)，3.87(s,2M)，4.26(d，J-12.8Hz，2H),4.86(七重峰，J=6.2Hz，1H)，6.98(m，3H)。实施例31:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.208。NMR(400MHz,CD3CN)51.67(dq，J=12.2，4.2Hz，2H)，2.15(m,4H)，2.27(t，JN14.2Hz，2H),2.87(brs，2H),2.92(s，6H)，3.09(q，J=11.3Hz，2H)，3.39(t，J=12.0Hz，1H)，3.52(d，J=12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d，J=11.2Hz，2H)，5.19(s，1H)，6,96(m，3H)。实施例32:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l2(KNMR(400MHz,CD3CN)S1.67(dq，J=12.2，4.2Hz,2H)，2.15(m，4H)，2.27(t，JN14.2Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.09(q，J-11.3Hz，2H)，3.39(t，J=12.0Hz，1H)，3.52(d，J=12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，3.87(s，2H)，4.25(d,J=11.2Hz，2H)，5.19(s，1H),6.96(m，3H)。实施例33:使用已知方法和上述方法合成化合物No.48。NMR(400MHz，CD3CN)S1.69(dq，J-12.3,4.1Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.12(d，JM11.5Hz，2H)，2.28(t,J=14.1Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H),3.09(q，J=11.3Hz，2H)，3.40(t，JN11.9Hz，1H)，3.52(d，J=12.3Hz，2H),3.87(s，2H)，4.27(m，3H)，4.34(m，1H)，4.56(t，J-3.9Hz，1H)，4.68(t,J=3.9Hz，1H)，6.97(m，3H)。实施例34:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.352。画R(400MHz,CD3CN)51,68(qd，J=12.3，4.5Hz，2H)，1.85(t，J=2.3Hz，3H)L98(s，2H)，2.12(d，J=12.1Hz,2H)，2.30(td,J=14.1，3.7Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J-ll.OHz，2H)，3,39(t，J=12.1Hz，1H)，3.51(d，J=11.8Hz，2H)，3.87(s，2H)，4.25(brs，2H)，4.65(d，J=2.1Hz,2H)，6.98(m，3H)。实施例35:使用已知方法和上述方法合成化合物No.127。^麵R(400MHz,CD3CN)S1,68(qd，J=12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，JM12.3Hz，2H),2.27(m，2H)，2.55(td，J=6.6，2.7Hz，2H)，2.85(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J=ll.lHz，2H)，3.39(t，J=11.9Hz，1H)，3.51(d，J=12.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，\"5(t，J=6,6Hz，2H)，4.26(d，J=13.2Hz，2H)，6.97(m，3H)。实施例36:使用已知方法和上述方法合成化合物No.264。^蘭R(400MHz,CD3CN)S1.67(qd，J=12.3，4.3Hz，2H)，1.99(s，2H)，2.11(d，JN10.6Hz，2H)，2.29(t，J=14.1Hz，2H)，2.87(brs，2H)，2.92(s，6H)，3.08(q，J=10.9Hz，2H),3.34(s，3H)，3.40(t,J=6.6Hz，1H)，3.52(d，J=6.3Hz,2H)，3.57(t，J=4.6Hz，2H),3.86(s，2H)，4.18(dd，J=5.1，4.0Hz，2H)，4.26(d，J=12.7Hz，2H)，6.96(m，3H)\'实施例37:使用已知方法和上述方法合成化合物No.172。\'HNMR(400MHz,CD3CN)81.71(qd，J=12.3，4.4Hz，2H)，1.99(s,2H)，2.14(d，JN14.4Hz，2H)，2.22(s，3H),2，35(td，J=14.2，3.4Hz，2H)，2.89(brs，2H)，3.10(q，JN10.6Hz，2H)，3.41(t，J=11.4Hz,1H)，3.53(d，J=12.6Hz，2H)，4.06(s，2H),4.28(m，2H),4.35(t，J=4.0Hz，1H)，4.57(t，J=4.0Hz，1H)，4.69(t，J=4.0Hz，1H)，7.01(m，2H),8.14(dd，J-8.8,4.9Hz，1H)。实施例38:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l02。力NMR(400MHz,CD3CN)S1.71(qd，J=12.3，4.4Hz，2H)，1.85(t，J=2.4Hz，3H)1.99(s，2H)，2.13(d，J=12.2Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.35(td，J=14.1，3.6Hz，2H)，2.88(brs，2H)，3.09(q，J=11.2Hz，2H)，3.40(t，J=12.0Hz，IH)，3.53(d，J=12.7Hz，2H)，4.06(s，2M)，4.26(brs，2H)，4.66(d，J=2.2Hz,2H)，6.99(td，J=9.0，2.7Hz,1H),7.05(dd，J=8.6，2.6Hz，IH)，8.14(dd，8.7，4.8，IH)。实施例39:使用已知方法和上述方法合成化合物No.62。]HNMR(400MHz,CD3CN)S1.70(qd，J=12.2,4.3Hz，2H)，1.99(s，2H),2.13(d，JNll.lHz，2H)，2.22(s，3H)，2.27(t，J=2.6Hz，IH)，2.36(td，J=14.0，3.5Hz,2H)，2.55(td，J=6.6，2.7Hz，2H)，2.87(brs，2H)，3.09(q，J=10.4Hz，2H)，3.40(t，J=12.1Hz，1H),3.53(d，J=12.3Hz，2H)，4.06(s，2H)，4.16(t，J=6.6Hz，2H)，4.28(d，J=12.6Hz，2H)，6.99(td,J=9.0，2.6Hz，IH)，7.05(dd，J=8.6，2.6Hz，IH)，8.13(dd,J=8.8，4.9Hz，IH)。实施例40:使用已知方法和上述方法合成化合物No.32。JHNMR(400MHz,CD3CN)S1.72(d,J=7.3Hz，2H)，1.91(d,JN2.5Hz,2H)，1.99(s，2H)，2.10(m,2H)，2.31(td，J-14.0,3.7Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(m,2H)，3.36(m，2M)，3.57(d，J-12.4Hz，2H)，3.63(brs，1H)，3.84(s，2H)，4.29(t，J=4.0Hz，1H)，4.37(m，3H),4.58(t，J-3.9Hz,1H)，4.70(t，J=3.9Hz，1H)，6.96(m，3H)。实施例41:使用已知方法和上述方法合成化合物No.200。NMR(400MHz,CD3CN)81.72(d，J=7.2Hz，2H)，1.85(t，J=2.4Hz，3H)，1,98(m，4H)，2.11(m，2H),2.30(td，J=14.0，3.6Hz，2H)，2.91(s，6H)，2.96(brs，2H)，3.08-3.72(m,5H),3.84(s,2H),4.37(s，2H)，4.67(d，J=16.6Hz，2H)，6.96(m，3H)。实施例42:使用已知方法和上述方法合成化合物No.229。麗R(400MHz,CD3CN)51.66(brs，2H)，1.84(brs，2H)，1.92(brs，2H)，1.98(brs，2H)，2.23(m,3H)，2,50(dd，J=6.4，2.5Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.93(m，2H)，3.08(m，2H)，3.50(d，J=10.9Hz，2H)，3.65(brs，1H)，3.77(s，2H)，4.11(s，2H)，4.30(s，2H),6.卯(m,3H)。实施例43:使用已知方法和上述方法合成化合物No.l65。 NMR(400MHz,DMSO-d6)d9.73(s，IH)，8.08(d,J=8.4Hz,IH)，7.74(q，JN1.3Hz，IH)，7.65(q，J=2.6Hz，IH)，7.60(dd，J=8.4，1.7Hz，IH)，7.49(dd，J=5.0，1.2Hz，1H)，7.45(d，J=1.5Hz，IH)，4.16-4.10(m，4H)，4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.56-3.49(m，3H),3.19(q，J=11.3Hz，2H)，2.85(brs，2H),2.28-2.23(m，5H)，2.10(d，J=12.9Hz，2M)，1.96(d，J=13.9Hz,2H)，1.66-1.57(m,2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。实施例44:使用已知方法和上述方法合成化合物No.406。\'H讓R(400MHz,DMSO-d6)S9.62(s，1H)，8.03(d，J=8:3Hz，1H)，7.18(d,JN8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.39(d，J=10.3Hz，1H)，5.78-5.69(m，1H)，4.15-4.10(m，4H),4.06(q，J=7.1Hz，2H)，3.58-3.49(m,3H)，3.16(q，J=10.8Hz，2H)，2.84(brs，2H)，2.21(s，3H),2.16-2.07(m，4H)，1.93(d，J=13.9Hz，2H)，1.87(d,J=7.2Hz，3H)，1.63-1.55(m，2H)，1.20(t，J=7.1Hz，3H)。实施例45:使用已知方法和上述方法合成化合物No.158。iH-讓R(400MHz,DMSO-d6)510.40(brs，1H)，8，31(d，J=8.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，5.34(m，1H)，3.40(m，3H)，3.13(m,1H)，2.97(m，2H),2.65(m，1H)，2.57(brs，iH),2.30(m，2H),1.97(m,2H),1.88(s，3H)，1.65(m，4H)，1.46(m,5H)。实施例46:使用已知方法和上述方法合成化合物No.182。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)810.43(brs，1H)，8.31(d，J=8.2Hz，1H)，7.28(m，4H)，5.34(m，1H)，3.96(brm，2H)，3.59(s,3H)33.50(m，2H)，3.07(m，4H)，2.72(m，4H).2.28(m，1H)，2.08(m，1H)，1.88(s，3H)，1.85(m，2H),1.66(m，3H)，1.12(m，2H)。实施例47:使用已知方法和上述方法合成化合物No.358^画R(400MHz,DMSO-d6)S10.65(s，1H)，8.30(d，J=8.1Hz，1H)，7.34-7.31(in,1H)，7.27(dt，J=10.1，3.7Hz，1H)，7.22(d，J=7.3Hz，1H)，7.17(d，J-7.3Hz，1H)，5.33(q，J=7.8Hz，1H)，4.26(m，2H)，4.08(q，J=7.0Hz，2H),3.77-3.70(m，1H),3.52(t，J二13.0Hz，2H)，3.06(q，J=11.5Hz，1H)，2.97(q，J=11.8Hz，1H)，2.61(dd，J=13,2，8.0Hz1H),2.54-2.47(m，1H)，2.15-2.04(m，3H)，1.91-1.81(m，7H)，1.71-1.66(m，5H)，1.22(t，JN7.1Hz，3H)。实施例48:使用已知方法和上述方法合成化合物No.191。ifi[画R(游离碱，400MHz,DMSO-d6)510.34(s，1H)，7.43(d，J=7.3Hz，1H)，7.18(dt，J=10.6，3.8Hz，1H)，6.94(dt，J=10.4，3.8Hz，1H)，6.84(d，J=7.6Hz，1H),4.03(q，JN7.1Hz，4H)，2.94-2.88(m，2H)，2.79(s，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.58-2.51(m,1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.64-1.59(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)，1.18(t，J=7.1Hz，3H)。实施例49:使用已知方法和上述方法合成化合物No.199。^NMR((游离碱，400MHz，DMSO-d6)810.35(s，1H),7.42(d,J=7.4Hz，1H)，7.17(dt，J=10.5，3.8Hz，1H)，6.94(t，J=7.1Hz，1H)，6.83(d，J=7.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.05(q，J=6.5Hz，2H)，2.94-2.84(m，3H)，2，63(t，Jf=8.1Hz，2H)，1.97-1.83(m，3H)，1.78-1.70(m，5H),1.62-1.58(m，4H)，1.19(t，J=7.1Hz，3H)。实施例50:使用已知方法和上述方法合成化合物No.318。使用上述的还原性胺化条件制备化合物。ifilNMR((游离碱，400MHz，DMSO-d6)510.35(s，1H)，7.46(d，J-7.4Hz，1H)，7.18(dt，J-10.6,3.8Hz，1H),6.94(dt，J-10.4,3.8Hz，1H)，6.85(d，J=7.6Hz，1H)，4.02(q，J=7.1Hz，2H)，3.97(m,2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.56-2.52(m，1H)，2.27(d，J-6.8Hz，2H)，1.84-1.72(m，5H)，1.63-1.59(m，2H)，1.18(t，J-7.1Hz，3H)，1.04-0.94(m，2H)。实施例51:使用已知方法和上述方法合成化合物No.104。\'H画R(游离碱，400MHz，DMSO-d6)87.74-7.68(m，2H)，7.61(d，J-7.6Hz,iH),7.46-7.42(m，1H)，6.17-6.15(m，1H)，5.97-5.95(m，1H)，2.95-2.76(m，4H)，2.55(s，2H),2.36-2.28(m，1H),2.09-1.99(m，6H)，1.87-1.81(m，1H)，1.45(d，J=3.9Hz，2H)，1.34-1.20(m，2H)，0.55-0.51(m，1H)。实施例52:使用已知方法和上述方法合成化合物No.186。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.44(brs，1H),7.07-6.95(m，2H)，6.85-6.82(m，1H),(tt，J=28.8，18.1Hz,1H)，4.51(s，2H)，4.40-4.31(m,4H)，3.74(q，J=5.5Hz,1H)，3.59-3.40(m，4H)，2.98(q，JN10.8Hz，2H)，2.07-1.93(m，8H),1.68(d，J=5.5Hz，4H)。实施例53:使用已知方法和上述方法合成化合物No.275。^NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.25(brs，1H)，7.32(d，J=2,6Hz，1H)，7.16(dd，JN8.7,2.5Hz，1H)，6.82(d，J=8.7Hz，1H)，4.11(t，J=5.1Hz，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.25-3.13(m，3H)，2.31-2.23(m，2H)，2.08-2.04(m，4H)，1.85(d，J=13.7Hz，4H)，1.63(d,J=12.6Hz，1H)，1.49-1.39(m，2H)，1.34-1.29(m，2H),1.21(m，1H)\'实施例54:使用已知方法和上述方法合成化合物No.258。NMR(400MHz,DMSO-d6)S10.60(s，1H)，9.20(bs，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.07-6.87(m，2H)，3.65-3.35(m，5H),2.66-2.64(m，1H),2.40-2.30(m，3H),2.07-1.98(m,1H)，1.92(d，JN14.7Hz，1H)，1.79(d，J=14.3Hz，1H)，1.68-1.51(m，3H)，1.47-1.38(m，3M)，1.27-1.20(m，1H)。实施例55:使用已知方法和上述方法合成化合物No.152。NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.41(brs，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.84-6.80(m，1H)，4.53(s，2H)，3.47(d，J=12.1Hz，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.24-3,17(m，1H)，3.06(q，JN11.3Hz,2H)，2.19-2.11(m，2H)，2.05(d，J=10.2Hz，2H)，1.94(d，J=14.1Hz，2H),1.84(d，JM12.9Hz，2H)，1.63(d，J=12.5Hz，1H)，1.46-1.23(m，4H),1.17-1.07(m，1H)。实施例56:使用已知方法和上述方法合成化合物No.288。NMR(400MHz，DMSO-d6)S9.33(brs，1H),7.05-6.92(m，2H)，6.85-6.80(m,1H)，6.34-6.31(m，1H)，4.50(s，2H)，4.33(d，J=13.4Hz，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.67-3.51(m，3H)，2.95(q，J-ll.OHz,2H)，2.07-1.85(m，8H)，1.74-1.58(m，4H)，1.08(d，Hz，6H)。实施例57:4吏用已知方法和上述方法合成化合物No.2U。^NMR(400MHz,DMSO-d6)87.65(brs，1H),7.06-6.95(m,2H)，6.85-6.80(m，1H)，5.18(s,1H)，4.51(s，2H),4.25(s，2H)，3.81-3.71(m，5H)，3.58(d，J=12.1Hz，2H),2.98-2.93(m，2H)，2.13-1.94(m，IOH)，1.65(d，J=7.4Hz，4H)。实施例58:使用已知方法和上述方法合成化合物No.156。^NMR(400MHz,DMSO-dfi)S9.56(brs，1H)，7.06-6.95(m,2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.51(s，2H)，4.26(s，2H)，3.57-3.44(m，6H)，2.97(q，J=ll.lHz,2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.94(d，J-13.5Hz，4H),1.70-1.65(m，4H)\'实施例59:使用已知方法和上述方法合成化合物No.181。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S10.06(brs，1H)，7.21(dd，J-8.5,2.2Hz，1H)，7.08(d，J=2.2Hz，1H)，6.85(d，J=8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.47-3.21(m，3H)，3.10-2.94(m，2H)，2.66-2.40(m，3H)，2.27(s，1H)，1.96-1.83(m，4H)，1.56-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m,3H)。实施例60:使用已知方法和上述方法合成化合物No.178。廳R(400MHz,DMSO-d6)S9.42(brs，1H)，7.30(d，J-2.6Hz,1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.46(d，J-12.1Hz,4H)，3.36-3.31(m,2H)，3.20-3.11(m，3H),2.28-2.20(m，2H)，2.07-2.00(m，4H)，1.88(d，J=14.4Hz，2H)，1.75-1.64(m，2H)。实施例61:式(I和n)化合物的物理特性使用已知方法和上述方法合成具有表1所示结构的其它化合物-表2.表l中化合物的物理特性LCMS table complextableseeoriginaldocumentpage150 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage151 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage152 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage153 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage153 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage153 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage154 /column /row table 实施例62:细胞内鈣的功能性运动测定毒蕈碱性受体活性在37X:、含5%C02的增湿气氛中，使表达毒輩碱性受体(1V^至Ms)的CHO细胞在组织培养瓶中单层生长，且每3-5天进行传代。生长培养基是Dulbecco，s改良eagles培养基(DMEM，GibcoCat#12430-054)，其含有25mMHepes并补充有胎牛血清(Hyclone，cat#SH30071.03)、O.lmMMEM非必须氨基酸(GIBCO，Cat#11140-050)、lmMMEM丙酮酸钠(GIBCOCat#11360-070)以及100单位/ml的青霉素G和lOO^g/ml链霉素(GIBCOCat#15140-122).重组毒覃碱性受体细胞系在抗生素压力下生长，使用的培养基含有25ng/ml零霉素(zeocin)和500pg/mlG418(Ml-CHO)、4照/ml噤呤霉素、5(Hig/m，零霉素和2.5照/ml杀稻瘟菌素(M2和M4-CHO)或者50pg/ml零霉素和4fig/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。细胞在80-90%汇合时用Versence(GIBCOCat#15040-066)进行收获，通过离心收集，在进行钙分析前18-24小时，以5,000-10,000细胞/孔的密度，将细胞接种到黑壁(back-walled)、透明底的384孔板(BDBiocoat，聚-D-赖氨酸，Cat弁356663)中。试验当天，将细胞用洗板器(BioteckInstruments,ELX405)洗涤，使用含有lmM丙磺舒的浴1緩冲液(140mMNaCl、4.5mMKC1、2mMCaCl2、lmMMgCI2、lOmMHepes-Na、lOmM葡萄糖、用NaOH调pH7.4)\'将钙染料Fluo-3(25pl/孔，4pMFluo-3AM，分子探针F-1241,含有1mM丙磺舒的浴1緩沖液)加到洗板后各孔中余留的25jJ浴l中，并在371C下，在组织培养箱中，将染料负载60-90min。使用洗板器，用含有lmM丙磺舒的浴1除去焚光染料，洗涤后剩余25nl/孔的该溶液。另选地，通过将含有5X溶液染彬每染料瓶10mlcat#R7182以产生溶液20X)的5^1lmM丙磺舒的浴1添加到2(HU相同緩冲液中，可以将细胞用得自MolecularDevices(钧3测定试剂，Cat#R7181)的钙指示剂负栽。负栽60min后，该试验可以不除去染料而进行。在96孔板(圆底，CostarCorningcat#3656)中，通过使预点样pre-spotted)的化合物在含有lmM丙磺舒的浴l中重构，以2x倍浓度配制化合物。DMSO终浓度为0.5%,使穿过测定板的DMSO的量标准化。为测定化合物对毒苯碱性受体的激动剂作用，使用FLIPR3仪器(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)的多通道自动系统，将重构的化合物加到细胞分析板(25pl化合物/孔)中。为测定化合物对毒革碱性受体的功能性抑制作用，将重构的化合物加到分析板(25pl化合物/孔)中，预孵化15min,然后针对每种毒覃碱性亚型，以3倍于EC80的浓度加入25p皿卡巴胆碱。另选地，化合物可以与激动剂同时共同使用。在该两种测定模式中，使用FLIPR3仪器记录荧光60秒(激发波长488nM，发射波长540nm)。通过筛选化合物对整个家族(Mj至M5细胞)的活性来评价毒^化合物的效力、功效和选择性。还筛选了化合物对其它蛋白质(例如其它GPCRs)和离子通道的活性，以测定对M4受体的选择性。已经发现，本发明化合物对Mi和/或M4毒蕈碱性受体的调节选择性高于对其它受体类型的调节选择性。式(I和H)的毒幕喊化合物对调节Mt和M4受体的活性和功效的实例示于下表2中。化合物1-454对IV^受体的活性，如果活性测定低于或等于0.7pM，则用\"+++\"表示，如果活性测定为0.7pM3.0nM，则用\"++\"表示，如果活性测定大于或等于3.0pM，则用\"+\"表示。化合物455-509对Mi和M4受体的活性，如果活性测定低于或等于2.0nM,则用\"+++\"表示，如果活性测定为2.0pM^5.0nM，则用\"++\"表示，如果活性测定大于或等于5.0pM时，则用\"+\"表示。化合物1-454对M4受体的活性，如果活性测定低于或等于O.lnM，则用\"+++\"表示，如果活性测定为0.1^M4.0nM,则用\"++\"表示，如果活性测定大于或等于4.0nM时，则用\"+\"表示。化合物1-454对Mi调节的功效，如果计算功效大于或等于85%,则用\"+++\"表示，如果计算功效为85%~65%，则用\"++\"表示，如果计算功效小于或等于65%,则用\"+\"表示。化合物1-454对M4调节的功效，如果计算功效大于或等于70%,则用\"+++\"表示，如果计算功效为70%~55°/。，则用\"++\"表示，如果计算功效小于或等于55%,则用\"+\"表示.化合物455_509对Mi和M4受体调节的功效，如果计算功效大于或等于100%,则用\"+++\"表示，如果计算功效为100%~25%，则用\"++\"表示，如果计算功效小于或等于25%，则用\"+\"表示\'符号\"-\"表示此时没有可得数据\'应该注意到，100%功效是以卡巴胆碱作为对照所得到的最大响应。表2.调节Mi和M4化合物编号 table tableseeoriginaldocumentpage156 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage157 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage158 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage159 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage160 /column /row table 其它实施方式应当理解，虽然结合详细其描述对本发明进行了描述，前述描述意在说明而非限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围确定，其它的方面、优点和修改均在权利要求的范围内。权利要求1.一种调节毒蕈碱性受体活性的方法，其包括使所述受体与式(XX)化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤:其中各个R1、R2、R3独立地为Q1或Q2，或者R2和R3一起形成氧代；Z1为-C(Q1)2-、-C(H)(Q1)-、-C(H)(Q5)-、-C(O)-、-CH2-、-N(Q1)-、-N(Q2)-或O；Z2为N；L为键、脂族基、C3-C6脂环基、-O-、-S(O)z-、-S(O)z-(C1-C4)烷基-、-C(O)N(Q2)-或-S(O)zN(Q2)-，其中脂族基任选被氧代、Q1或Q2中的1-3个所取代；G为单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基或式(XXIII)的二环或三环基团其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括X1和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团被芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自Q2和Q3的取代基所取代；键r为单键或双键，并且当环B存在时，键r与B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环族环或杂脂环族环，并任选被氧代、Q1或Q2中的1-3个所取代；X1为-(CH2)i-、-O-或-S-，或者X1为-N-，且氮原子与G上的芳基或杂芳基取代基结合；各个Q1独立地为卤素、-CN、-NO2、-OQ2、-S(O)zQ2、-S(O)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(O)OQ2、-C(O)-Q2、-C(O)N(Q2)2、-C(O)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(O)-Q2、-N(Q2)C(O)N(Q2)2、-N(Q2)C(O)O-Q2、-N(Q2)S(O)z-Q2或任选包含1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂族基；各个Q2独立地为H、脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包含1-3个独立地选自Q3的取代基；各个Q3为卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-S(O)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(O)Q4、-OQ4，或者任选被以下基团取代的C1-4烷基:卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2或-COOH；各个Q4为脂族基、脂环基、芳基、芳烷基、杂脂环基、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包含1-3个选自卤素、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2，或-COOH的取代基；各个Q5为任选包含1-3个取代基的杂环，所述取代基选自卤素、C1-4烷基、氧代、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)zH、-NH2、-COOH；各个i独立地为1、2或3；各个m和n独立地为1、2、3或4，条件是m+n至少为4；各个p为0或1；各个y独立地为0或1；各个t为1～4；且各个z独立地为0、1或2。2、权利要求l所述的方法，其中G是 formula formulaseeoriginaldocumentpage3 /formula G2不存在或者是d-3烷基；G3是芳基或杂芳基，各自任选地被1-3个独立地选自Q2和Q3的取代基所取代；并且当Gz不存在时，G5为0或l，或者当G2是d-3烷基时，G5为0。3、权利要求2所述的方法，其中G2不存在。4、权利要求3所述的方法，其中 是N。5、权利要求4所述的方法，其中G3是任选被卤素、氰基、Cw烷氧基、C\"烷基、环丙基或苯基中的l-3个所取代的芳基，所述苯基任选被卤素、氰基、羟基、d_4烷氧基或C\"烷基中的1-3个取代。6、权利要求4所述的方法，其中G3是任选被卤素、氰基、C\"烷氧基、C\"烷基、环丙基或苯基中的l-3个所取代的杂芳基，所述苯基任选被卤素、氰基、羟基、Cw烷氧基或C^烷基中的1-3个取代。7、权利要求4所述的方法，其中G5为0。8、权利要求4所述的方法，其中G5为1。9、权利要求2所述的方法，其中G2为-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)-。10、权利要求9所述的方法，其中 是N。11、权利要求l所述的方法，其中G选自以下基团 formula formulaseeoriginaldocumentpage5 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage6 /formula 12、权利要求l所述的方法，其中G选自13、权利要求l所述的方法，其中 为-C(0)-、-CH2-、-CH(QO-、-CH(Q5)-、-C(QOr、-NH-或-N(Q!)-。14、权利要求13所述的方法，其中Zi为-CH(Ch)-或-N(Qi)-，Q,为烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、M羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷氧基羰基、烷M烷基、烷基M羰基、烷fL 羰基、卤代芳基羰基、卤代芳基磺酰基、烷基杂芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、卤代芳基氨基羰基、烷基杂芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基羰基、炔M羰基、环烷M羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷基磺酰基、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、囟代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、卣代烷氧基芳基羰基、烷基M羰基、烷基羰基或芳基M羰基。15、权利要求13所述的方法，其中Zi选自-CHr、-C(O)-、-NH-、-O-、 formula formulaseeoriginaldocumentpage8 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage9 /formula 16、权利要求l所述的方法，其中 选自氢、卤素，或任选取代的烷基、杂芳基、烷氧基、烯基、环烷基、n烷基芳基、烷基芳基、烷基磺酰基芳基、烷基羰基芳基、芳基、氨基羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、环烯基和烷氧基芳基.17、权利要求16所述的方法，其中 选自氢、卤素、甲基、-OCH3、和。18、权利要求1所述的方法，其中R2和R3独立地为氢、烷基，或者R2和R3一起形成氧代。19、权利要求18所述的方法，其中R2和R3都是氢。20、权利要求l所述的方法，其中p是0。21、权利要求l所述的方法，其中p是l。22、权利要求l所述的方法，其中m和n都是2。23、权利要求l所述的方法，其中L是键或任选被氧代、Ch或Q2中的l-3个取代的脂族基。24、权利要求22所述的方法，其中L是键。25、权利要求22所述的方法，其中L是任选被氧代、Q或Q2中的1-3个取代的脂氣基。26、权利要求l所述的方法，其中所述化合物选择性地调节1V^或M4毒笨喊性受体，27、治疗或者减轻哺乳动物中毒笨喊性受体介导的疾病的严重程度的方法，其包括对所述哺乳动物施用如权利要求1所述的化合物的步骤。28、根据权利要求26所述的方法，其中所述毒蕈碱性受体为Mi或M4。29、治疗或减轻患者中疾病严重程度的方法，其中所述疾病选自CNS衍生的病状，包括认知障碍；注意缺陷多动障碍(ADHD);肥胖症；阿尔茨海默氏症；各种痴呆，例如血管性痴呆；与CNS障碍相关的精神病，包括精神分裂症、躁狂症、双极障碍；疼痛病症，包括急性和慢性综合症；亨廷顿氏舞蹈症；弗里德赖希共济失调；图雷特综合征；唐氏综合征；皮克病；临床抑郁症；帕金森氏症；外周疾病，例如降低青光眼的眼内压以及包括斯耶格伦综合征的干眼和干口的治疗；心动过緩；胃酸分泌；嗜喘；GI紊乱和伤口愈合，其中所述方法包括使所述患者接触如权利要求l所述的化合物的步骤。30、式(XX)化合物或者其药学上可接受的盐 formula formulaseeoriginaldocumentpage12 /formula 其中各个RpR2、R3独立地为Ch或Ch，或者R2和R3—起形成氧代；Z!为-C(Q0r、-C(H)(Ch)-、-C(H)(Qs)-、-C(O)-、-CH2-、-N(QO-、-N(Q2)-或O; L为键、脂族基、C3-C6脂环基、-O-、-S(O)z-、-8(0)2-((:1-4)烷基-、-C(0)N(Q2)-或-S(0)zN(Q2)-，其中脂族基任选被氧代、Qi或Q2中的l-3个所取代；G为单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基或式(III)的二环或三环基团 formula formulaseeoriginaldocumentpage13 /formula (XXIII)其中所述单脂环基、单杂脂环基、金刚烷基以及二环或三环基团通过任何环原子与L连接，所述环原子包括Xi和环B中的那些环原子，并且所述单脂环基、单杂脂环基、二环和三环基团被芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基任选被l-3个独立地选自Q2和Q3的取代基所取代；键r为单键或双键，并且当环B存在时，键r与B稠合；环B存在时，它是5-6元脂环族环或杂脂环族环，并任选被氧代、Q,或Cb中的1-3个所取代；Xi为-(CH2)r、-O-或-S-，或者X!为-N-，且氮原子与G上的芳基或杂芳基取代基结合；各个Q!独立地为卤素、-CN、-N02、-OQ2、-S(0)zQ2、-S(0)zN(Q2)2、-N(Q2)2、-C(0)OQ2、-C(0)-Q2、-C(0)N(Q2)2、-C(0)N(Q2)(OQ2)、-N(Q2)C(0)-Q2、-N(Q2)C(0)N(Q2)2、-N(Q2)C(0)0-Q2、^(02)8(0)2-02或任选包含1-3个独立地选自Q2或Q3的取代基的脂族基；各个Q2独立地为H、脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂环或杂芳环，各自任选包含1-3个独立地选自Q3的取代基；各个Q3为卤素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-S(0)zQ4、-N(Q4)2、-COOQ4、-C(0)Q4、-OQ4，或者任选被面素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(0)zH、-NH2或-COOH所取代的d\"烷基；各个Q4为脂族基、脂环基、芳基、芳基烷基、杂脂环基、杂芳烷基或杂芳基，各自任选包含1-3个选自卣素、氧代、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-S(O)JH、-腦2，或-COOH的取代基；各个Qs为任选包含1-3个取代基的杂环，所述取代基选自由素、Cw烷基、氧代、CN、-N02、-CF3、-OCF3、-OH、画SH、-S(0)zH、-NH2、-COOH;各个i独立地为1、2或3;各个m和n独立地为l、2、3或4，条件是m+n至少为4;各个p为0或1;各个y独立地为0或1;各个t为1~4;且各个z独立地为0、1或2。31、权利要求l所述的化合物，其中G是G！是-N-或-C(H)-;G2不存在或者是Cw烷基；G3是芳基或杂芳基，各自任选地被l-3个独立地选自Q2和Q3的取M所取代;并且当G2不存在时，G5为0或l，或者当G2是d-3烷基时，G5为0。32、权利要求30所述的化合物，其中G2不存在。33、权利要求31所述的化合物，其中 是N。34、权利要求32所述的化合物，其中G3是任选被卤素、氰基、Cw烷氧基、d一烷基、环丙基或苯基中的l-3个所取代的芳基，所述苯基任选被卤素、氰基、羟基、Cw烷氧基或Cw烷基中的1-3个取代。35、权利要求32所述的化合物，其中G3是任选被卤素、氰基、d—4烷氧基、烷基、环丙基或苯基中的l-3个所取代的杂芳基，所述苯基任选被卤素、氰基、羟基、Cw烷f^或C^烷基中的1-3个取代。36、权利要求32所述的化合物，其中G5为0。37、权利要求32所述的化合物，其中G5为1。38、权利要求30所述的化合物，其中G2为-(CH2)-或-(CH2)-(CH2)-。39、权利要求38所述的化合物，其中 是N。40、权利要求29所述的化合物，其中G选自以下基团 formula formulaseeoriginaldocumentpage15 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage16 /formula 41、权利要求29所述的化合物，其中G选自42、权利要求29所述的化合物，其中Zi为-C(O)-、-CH2-、-CH(QO-、-CH(Q5)-、-C(Q!)r、掘-或-N(Ch)-。43、权利要求41所述的化合物，其中Zi为-CH(Q0-或-N(Q0-，(^为烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、M羰基、烷基羰基烷基、烷氧基烷M羰基、烷lL 烷基、烷基M羰基、烷lL 羰基、卤代芳基羰基、卤代芳基磺酰基、烷基杂芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、卤代芳基氨基羰基、烷基杂芳基磺酰基、氰基烷基芳基羰基、杂环烷氧基氛基、炔氧基羰基、环烷氧基羰基、杂二环芳基羰基、烷基杂芳基氨基羰基、烷基磺St 、烷基羰基烷基、烷氧基芳基羰基、卣代烷氧基羰基、烷基芳基羰基、由代烷氧基芳基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基或芳基氨基羰基。44、权利要求41所述的化合物，其中 选自-CH2-、-C(O)-、-NH-、-O-、 formula formulaseeoriginaldocumentpage18 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage19 /formula formula formulaseeoriginaldocumentpage20 /formula 45、权利要求29所述的化合物，其中R,选自氢、囟素，或任选取代的烷基、杂芳基、烷氧基、烯基、环烷基、氰基烷基芳基、烷基芳基、烷基磺酰基芳基、烷基羰基芳基、芳基、M羰基芳基、烷基羰基氨基芳基、环烯基和烷氧基芳基。46、权利要求44所述的化合物，其中R!选自氢、卤素、甲基、-OCH3、 formula formulaseeoriginaldocumentpage21 /formula 和。47、权利要求29所述的化合物，其中112和R;j独立地为氢、烷基，或者112和R;j—起形成氧代。48、权利要求46所述的化合物，其中R2和R3都是氢.49、权利要求29所述的化合物，其中p是0。50、权利要求29所述的化合物，其中m和n都是2。51、权利要求29所述的化合物，其中L是键或任选地被氧代、Qi或Q2中的1-3个取代的脂族基。52、权利要求50所述的化合物，其中L是键。53、权利要求50所述的化合物，其中L是任选地被氧代、(^或Q2中的1-3个取代的脂氣基。54、权利要求29所述的化合物，其中所述化合物选自 table tableseeoriginaldocumentpage22 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage23 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage24 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage25 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage26 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage27 /column /row table table tableseeoriginaldocumentpage28 /column /row table 55、药物组合物，其包含根据权利要求29所述化合物和药物栽体。56、药物组合物，其包含根据权利要求53所述化合物和药物载体。全文摘要本发明涉及毒蕈碱性受体调节剂。本发明还提供了包含此类调节剂的组合物，以及以此治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。文档编号A61P25/00GK101374519SQ200680052946公开日2009年2月25日申请日期2006年12月22日优先权日2005年12月22日发明者A·P·特尔明,A·纳卡塔尼,A·西利纳,D·J·哈尔利,D·M·伯格伦,G·拉菲,I·德鲁图,L·R·马金斯,M·加西亚-古斯曼布兰科申请人:弗特克斯药品有限公司